一种新的合成方法，通过赛尼亚酰亚胺的再环化监测氢化咪唑并哒嗪

在衣康酰亚胺和1,2-二氨基-4-苯基咪唑之间的新型级联两步反应进行区域和化学选择性地形成四氢咪唑并[1,5- b]哒嗪，并包括通过活化的C = C双键进行的亲核C-加成和随后的中间体的分子内再环化与所涉及的氨基。

关键词： 级联反应; diaminoimidazoles; HPLC-HRESIMS; 咪唑并[1,5- b ]哒嗪; 衣康

在众多双环稠合咪唑衍生物中，由于它们具有不同的药理作用和与咪唑并[4,5- d ]嘧啶（嘌呤）的生物等温性，因此对咪唑并[1,5-苯并]二嗪非常感兴趣。桥头氮原子的存在是这些杂环系统的常见结构基序。例如，具有咪唑并[1,5- a ]吡嗪结构的化合物显示出对激酶BTK [1]，MEK [2]，ACK1 [3]，mTORC1（2）[4]，c-Src [5]的抑制活性。，生长因子IGF-1R [6]并作为Hedgehog通路依赖性恶性肿瘤的拮抗剂[7]。Imidazo [1,5- a嘧啶是骨形态发生蛋白的抑制剂[8]，抗肿瘤药物[9]，是鸟苷酸环化酶的刺激物[10]，而咪唑并[1,5- c ]嘧啶在治疗布鲁氏菌病方面具有抗感染作用[ 11] ，等等。然而，化学，药物化学和咪唑的药理学[1,5- b ]哒嗪，通过与后者的N1-C5键连接的咪唑环，已经研究了在较小程度上。因此，对于咪唑并[1,5- b ]哒嗪，发现针对人类免疫缺陷病毒HIV-1 [12]，流感[13]和丙型肝炎病毒的抑制活性[14]。它们还作为鸟苷酸环化酶的刺激物[10]，磷酸二酯酶10A抑制剂[15]，蛋白酶激活受体1 [16]，PIM-1/2激酶[17]，促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂[18,19]。，vanilloid-1受体[20]，以及配体与GABA A受体结合的调节剂[21]。由于哒嗪被认为是药物设计中的特殊结构[22]，我们决定寻找合成其咪唑并[1,5- b ] - 壬基化类似物的新试剂。

构建咪唑并[1,5- b ]哒嗪支架有两种通用方法：将咪唑环环化为哒嗪的b键（路线A，方案1）和1-氨基咪唑的杂环化构建哒嗪核心（路线B，方案2和方案3）。

在路线A（方案1）之后，氨基甲基哒嗪衍生物被预酰化并随后用三氯氧磷[12,13,19,23]环化，或者由于以下原因发生咪唑并[1,5- b ]哒嗪的形成。它们的直接杂环化涉及各种单碳亲电子试剂[15,16,20]。在PMe 3存在下，3-（叠氮基甲基）哒嗪与异硫氰酸酯的类似的一锅氮杂-Staudinger反应也产生咪唑并哒嗪[17]。

在沿着路线B 合成咪唑并[1,5- b ]哒嗪时，使用在原始杂环的C-5原子上没有取代基的1-氨基咪唑和1,3-二亲电子试剂，例如1,3-二酮。[24-26]，β-酮酯[24]，α，β-不饱和酮[27,28]，包括原位[29,30]或含有良好离去基团的那些[31,32]（方案2）。

在1-氨基咪唑与环1,3-二亲电子试剂（3-甲酰基色酮[33]，Meldrum酸衍生物[34]和N-芳基马来酰亚胺[35]）的反应中，经常观察到后者结构的转化（方案3）。

在这些方法中，1-氨基咪唑的杂环化（方法B）似乎更有吸引力，因为与路线A中所需的相应哒嗪相比，它们具有更好的可接近性。此外，通过仔细选择反应物，目标咪唑并哒嗪在几乎任何碳上的功能多样化除氢化咪唑并[1,5- b ]哒嗪外，杂环体系的原子也是可以实现的[34,35]。

与衣康酸相比，Itaconimides，其酯，单酰胺或酸酐[36,37]，在杂环化合物的合成中几乎没有被研究过。环外活化的C = C双键的存在允许衣康酰胺与杂芳族双亲核试剂反应作为亲电试剂，具有再环化的可能性。最近，我们小组报道了第一个用N-芳基二乙酰亚胺1和1,2-二氨基苯并咪唑（2）作为1,3-N，N- 双亲核，并导致四氢嘧啶并[1,2- a ]苯并咪唑3再循环的例子（方案） 4）[38]。