环丙基是体积较小的脂溶性基团,药物化学中经常引入环丙基来改善分子的性质,不少药物分子结构上含有环丙基。在环丙基化合物中,环丙胺因为原料便宜、制备简单,经常被使用;环丙醚因不易制备而受关注较少。图1中方法A,B,C列举了几种环丙基醚的制备方法,由于条件比较苛刻,一般用的也不多。最经常使用的一个方法是环丙基硼酸和酚类化合物Chan-Lam偶联反应。由于环丙基硼酸稳定性较差,该方法收率较低,不适合克级放大。
图1 环丙基酚醚制备方法
Joseph Derosa等人(J.Org. Chem., 2018, 83, 3417-3425)报道了一种收率大幅提高的Chan-Lam方法(图1 中方法D)。该方法是用环丙基氟硼酸钾盐来代替环丙基硼酸,经过条件筛选,该反应以Cu(II)盐作为催化剂,1,10-菲罗啉作为配体,K2CO3作为碱,在氧气氛围(氧气球或干燥空气)中回流反应,收率最高可达84%。反应对官能团容忍性好,酯基、氰基、卤素和硝基以及Boc, Ac保护的氨基和无保护的氨基都无影响(图2)。反应中所用的环丙基氟硼酸钾盐稳定性好,价格便宜,适合放大反应。
图2 酚的O-环丙基化反应
值得一提的是该反应还可用于含氮杂环如2-吡啶酮、2-氨基嘧啶等化合物的N-环丙基化,收率较高(图3)。
图3 含氮杂环化合物的N-环丙基化反应