最近 ，Northwestern University 的 Christian A. Malapit课题组报道了一项高度选择性的芳香族C–H胺化反应的发现和开发。这项电化学策略涉及到一个阴极还原过程，生成高度亲电的双阳离子N中心自由基，能够有效参与芳香族C–H官能化，并引导芳香基取代的区域选择性。N-自由基阳离子与芳烃之间的π作用在自然界中被广泛应用，导致了电荷转移机制的产生，随后形成芳香族C–N键。这个电化学过程以优异的收率和区域选择性（在大多数情况下为单一位置异构体）生成芳基DABCOnium盐。该反应在芳烃上的适用范围广泛，各种官能团（如芳基卤化物（溴化物、氯化物、氟化物）、羰基（酮、酯、亚胺）、磺酰胺和杂环芳烃（吡啶、联吡啶和三联吡啶））都能良好耐受。此外，作者团队还揭示了芳基DABCOnium盐加合物的合成效用，用于直接合成各种芳基哌嗪，并通过光还原催化选择性地断裂外环芳基C(sp²)–N键，而不是亲电性的C(sp³)–N⁺键，从而生成可以参与芳基C–C和C–P键形成的合成有用的芳基自由基。

长期以来，芳香族C–H键官能化反应一直是主要的研究目标。尤其是将芳香族C–H键转化为芳基胺，因为芳基C–N键的形成在药物开发中具有很高的价值，然而，由于有机分子中C–H键的丰富性，选择性合成仍然是一个挑战。传统的非定向芳香族C–H胺化方法依赖于顺序硝化/还原/烷基化过程，这种方法在位选择性和底物兼容性方面存在局限性。因此，研究人员探索了几种替代方法，利用过渡金属催化（金属催化）、化学计量反应试剂和在过去十年中新型光催化方法来增强选择性并扩展底物范围。

电化学在有机合成中的广泛应用已然证明其是一个发现和开发选择性有机转化的强大工具。因此，许多基于底物导向的芳香族C–H胺化已被报道；然而，它们在非定向选择性芳香族C–H官能化中的实用性非常有限。2013年，Yoshida报道了第一个芳烃C–H胺化电化学反应（图1a），通过芳烃的阳极氧化生成自由基阳离子，随后与吡啶作为亲核试剂和共溶剂发生C–N键形成，形成芳基吡啶盐。这种电化学反应的反应性被进一步证明，通过各种胺源生成各种芳基胺。有趣的是， Nicewicz等人的开拓性工作实现了光催化氧化富电子芳烃，随后由N-杂环芳烃或氨代替物的亲核攻击，进而实现了光催化芳基C–H官能化。

图片来源：JACS

作者的目标是开发一种可持续且选择性的电化学方法，用于芳香族C–H胺化，其机理与传统的电化学反应（芳香族C–H官能化）（通常芳烃被氧化成芳基自由基阳离子）或金属催化的C–H胺化不同。在本文中，作者团队报告了直接阴极还原Selectfluor生成双阳离子氮中心自由基的方法，该自由基通过电荷转移和随后的C–N键形成与芳烃反应，形成芳基DABCOnium盐。这种电化学C–H胺化反应表现出了异常优异的位选择性、对各种芳烃的广泛适用性以及与晚期官能团化合物的兼容性，从而实现了各种芳基DABCOnium盐的一步形成。机理研究表明，通过自由基阳离子–π相互作用促进的电荷转移机制实现了对不同芳烃的位选择性和广泛适用性，这是一种在自然界中发现的相互作用，但在有机合成中未被充分利用。尽管Ritter等人开发了一种通过双过渡金属催化的位选择性TEDA芳基化反应（TEDA = N-(氯甲基)三乙烯二胺），但它仍然是合成实用性的有效证明。在这里，作者还介绍了通过简单操作的两步反应生成各种芳基哌嗪的电化学生成的芳基DABCOnium盐的多样反应性。此外还介绍了一种以前未报道的芳基DABCOnium盐的反应性，将电化学位选择性C–H胺化与光还原催化相结合，实现了两步位选择性芳基C–P和C–C键形成。

标题：Site-Selective Electrochemical Arene C–H Amination

作者：Eva Maria Alvarez, Griffin Stewart, Mohammed Ullah, Remy Lalisse, Osvaldo Gutierrez, and Christian A. Malapit*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c11506