仿制药一致性评价的开展将原有药品研发从经验试错阶段转向以参比制剂为目标的QbD系统研发阶段。在现行法规下，深入掌握API特性对于制剂设计有很大帮助。本文尝试通过FDA、EMA、PMDA、TGA等机构发布的官方说明书经常披露的内容入手，分享如何通过官方文件提供的内容来指导后期制剂设计的内容。

一、API结构解读信息

API结构与制剂确实存在着千丝万缕的联系，毕竟制剂进入人体吸收进入体循环并发挥药效的就是API，影响制剂稳定性、释放度以及药效的核心因素其实就是它的结构。API化学结构对于大部分品种都是最先查询到的，但是解读结构往往是最难又最容易被忽视的环节，下面我粗略地介绍下解读化合物结构的一些方法供读者参考。

*母核结构

传统化学药物结构基本是由母核+药效团构成。药物化学家在开发新药分子的时候，首先考虑在已有的母核结构上进行改造，因此母核结构的特点将严重影响化合物的性质。例如二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（地平类降压药）普遍对光照不稳定，是因为其母核二氢吡啶结构在光照条件下容易发生歧化反应；吩噻嗪类抗精神病药（如氯丙嗪）同样对光敏感也源于其母核吩噻嗪结构存在光化反应。

可能有读者会说了，这样的描述是一种不负责任的行为，不是所有人都有非常扎实的有机化学功底，能够看到化合物结构就能猜测到可能发生的化学反应。是这样的，化合物母核的性质牵扯到药物化学的构效关系、药理中的药效学等知识，这一部分其实是有章可循的，读者若希望掌握这种能力需要一定的时间去修炼。在这里，我分享一下我的个人经验。

我个人是在准备执业药师考试过程中顺便修炼了这块内容。我刚开始学习药物化学的时候，是处于一种懵圈的状态，上百个分子式还有无数的构效关系。后来我调整了复习顺序，我先学习的是《药学综合知识与技能》，那本书讲的是临床基础与药物治疗学的内容，首先对常见疾病的临床表现有了感性认识，并学习了不同疾病对应着不同的治疗药物，先对药物的用途建立了感性认识。

再之后我学习的是《药学专业知识二》，那本书讲的是临床药理学，对疾病和药物用途有了感性认识之后，我下一步学习的重点是治疗药物的药理分类、不同分类下的种类以及该类别共同的药理作用和药物特性。这一步的关键其实还是在于药品的分类及药效特性，为你后期建立构效关系打好基础。有了药理的基础，我再开的药物化学，这时候药物分类清晰明了，重点掌握母核结构及其药理、化学稳定性。

掌握母核的好处就是在于相同母核的药物名称都会有相同的部分，例如磺酰脲类促胰岛素分泌剂格列本脲、格列吡嗪、格列美脲都存在着磺酰脲结构，药名都是格列XX。那这样，磺酰脲的不稳定特性就会伴随着这类药物一直存在。

这种方法也许对太新的新药不太奏效，但对大多数药物是管用的。目前医药界已知的药物成千上万，但是人们学习药物化学也许只深入了解几百种，重点不是在于机械记忆，而是通过学习药物化学掌握药物分类方法和对化学结构特性的直觉，有充足的基础和经验，对新分子特性的预估准确性就会大幅提高。

在这里我要另外推荐一本老书，沈建民和武振卿主编的《药物结构与制剂》，这部书对于通过药物结构推测其制剂特性有很多理论指导，它是从化学理论角度解释其稳定性或其他物理特性的机理。

*基团特性及其稳定性

构效关系对于一致性评价研发工作关系有限，制剂研发人员更多关注其原料药是否稳定及降解途径。需要说明的是，基团及其稳定性有一般性规律，但更多遵循着药物的构效关系规律。例如，喹诺酮类抗菌药物它的光不稳定性来源于其母核9号位置引入F原子，并不是只引入卤素原子就会光不稳定；氨氯地平对光不稳定来源于其母核二氢吡啶容易发生光歧化反应，与其氯取代基关系并不大；β-内酰胺环由于环张力过大，容易裂解造成不稳定。因此，打好药物化学基础，就能做到对结构稳定性的敏感性。

基团确实有一些和稳定性相关的共性规律，例如：酯键、酰胺、磺酰脲类结构容易水解导致不稳定，水解则受温度、pH、金属离子等影响；特殊位置引入卤素等高活性原子，导致光不稳定；酚羟基容易氧化导致杂质升高等。这部分内容我就是抛砖引玉，更多内容可以详细参见沈建民和武振卿主编的《药物结构与制剂》以及邢其毅老师主编的《基础有机化学》进行更多了解。

*基团及其物理特性

药物的物理特性其实是各基团特性相互作用下共同表现出来的结果。比如，药物的水溶性好坏与其分子基团的极性呈正相关。例如α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖，其分子结构是多羟基结构，极性非常好，水溶性同样极好；而像氢化可的松这类甾体激素，其主体分子都是碳链，极性很差，同样水溶性极差。

另外，药物的酸碱性同样影响其水溶性，酸性药物在碱性环境下容易离子化，溶解度提高。判断药物酸碱性可以通过其取代基初步判断，但不能保证绝对准确。例如：羧基、酚羟基、巯基等容易显酸性，而氨基等基团容易显碱性。关于这部分内容可以参见《药物结构与制剂》、《基础有机化学》、《天然药物化学》等书籍的相关章节。

*结构与晶型之间的关系

通过药物结构能够预测其有多少种晶型目前在我的认知下还是一个无解之谜，目前没有足够证据能够证明其结构与其固体形式之间存在某些必然联系。这一块如果有高手能够解决，相必会大幅度推动业界发展。

二、API溶解度、酸度系数、渗透性及BCS分类

API溶解度对于制剂开发人员非常重要，它影响着你选用何种给药途径、何种辅料、以及何种溶剂或介质进行分析检验。这部分内容在大多数药政机构公开的文件或药典中可以了解到。

酸度系数，又名酸离解常数，代号Ka值，在化学及生物化学中，是指一个特定的平衡常数，以代表一种酸离解氢离子的能力。该平衡状况是指由一种酸（HA）中，将氢离子（即一粒质子）转移至水（H2O）。水的浓度（[H2O]）是不会在系数中显示的。离解的化学反应为：HA+H2O≒A- +H3O+。由于在不同的酸这个常数会有所不同，所以酸度系数会以常用对数的加法逆元，以符号pKa，来表示：一般来说，较大的Ka值（或较小的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。利用酸度系数，可以容易的计算酸的浓度、共轭碱、质子及氢氧离子。如一种酸是部份中和，Ka值是可以用来计算出缓冲溶液的pH值。在亨德森-哈塞尔巴尔赫方程亦可得出以上结论。

渗透性关乎着药物能否顺利被人体吸收，一个药物如果拥有良好的溶解度，其能够很快地从制剂释放成药物分子，但只有这个分子渗透性好，才能够被人体吸收。溶解度与渗透性共同决定着一个药物BCS分类。

普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中提到了BCS分类依据如下：根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon1995）：

    1类：高溶解性–高渗透性药物

    2类：低溶解性–高渗透性药物

    3类：高溶解性–低渗透性药物

    4类：低溶解性–低渗透性药物

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。药物的溶解性是通过将最高剂量单位的药物溶解于250ml pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中测定而得。当药物的剂量除以介质中的药物浓度小于或等于250ml时，即为高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。

其中BCS1类药品，通常认为药物的吸收取决于人体吸收速度，BCS2类药品，药物吸收取决于溶出速率，BCS3类药品，药品吸收取决于渗透效率，BCS4类药品的吸收体内外基本不相关。这些对于制剂开发是拥有绝对指导意义的，需要根据不同药品BCS分类进行有针对性地设计。这些内容当然通过结构无法准确推测，需要文献支持或者试验数据。但有些药物需要根据其特殊的药理作用来看，不能单纯评判BCS几类好坏，例如阿卡波糖，其作用部位就是肠壁上皮细胞，组织机体分解淀粉为葡萄糖，那么其高溶解低渗透的特性就是其优势；PEG4000电解质散剂就是利用了其在水中溶涨又不被人体吸收的特性制成了膨胀型缓泻药，这些东西都是辩证看的。

pKa与pH存在着一定关系，一般而言lg[分子]/[离子]=pKa-pH 或lg[分子]/[离子]=pH-pKa，利用这个公式可以推测药物在不同生理pH条件下的分子离子浓度比，进而推测其吸收部位情况。一般情况下分子状态容易吸收，离子状态易于排泄。这一点对于后期BE方案设计有一定帮助。

四、API粒度分布

一般对于难溶性药物而言，降低粒径增大药物表面积可以提高其溶出速率是业界的基本共识。一般情况下，如果能够了解到参比制剂原料粒径范围会大幅提高研发成功的可能性，但这方面资料一般是原研厂家保密的参数，多数情况下需要仿制公司通过试验摸索出合适的粒径范围。粒子的粉碎方式要参考API的溶解度、稳定性等情况综合考虑，现有的微粉化技术有常规的粉碎机、气流粉碎、湿法研磨技术，这些技术需要在试验中找到最合适的。

在这个部分需要提示的内容是API的粒径取决于它的结晶工艺，大部分API在最后都会采用结晶来进行最后一步分离纯品，一般方法是采用加晶种的方式。那晶种自己的粒径、加晶种的时间及当时的溶媒物理环境都会影响终产品的粒径，因此了解其结晶工艺对后期开发有很大帮助。

五、API晶型

API的晶型影响药物的溶解性及其生物利用度，对于多晶型药物而言，高温、高压、光照等不同条件都会导致其转晶，对终产品质量影响很大，有的甚至是毁灭性的的影响。有的API转晶速度比较快，在选择不合适的工艺过程中就出现转晶，这样容易捕捉到。有的API在工艺放大的过程中，例如大批量压片过程中，长时间压片冲摩擦产热加上高压引发药物转晶，这样会严重影响产品产业化。有的API会在放置过程中出现转晶，这样长期的变化在制剂开发过程中难以发现，有的时候会对项目出现毁灭性的破坏。

对于已知的多晶型药物，要通过多渠道了解目标化合物可能存在的固体形式，了解不同晶型的物理稳定性等其他物理常数，最关键的是找到其转变条件，并通过后期试验对这些结论予以充分验证。只有这样才能更好地服务后期制剂设计，避免工艺过程、包装方式、放置条件等因素设计不周全导致药品转晶。对于晶型方面的了解，推荐吕扬和杜冠华先生主编的图书《晶型药物》。

对于一致性评价品种，一定要想办法确定拟定原料和参比制剂原料的晶型一致。晶型不一致，即便溶出曲线f2合格，这样的条件做BE风险依旧是非常大的。

六、API稳定性

API的稳定性对于制剂设计的重要性不言而喻，其实制剂设计的目的之一就是提高其稳定性。例如对于容易吸湿和风化的药物就不适合制备成胶囊（突然心疼小明胶），容易水解的药物不适宜制备成注射液更适宜制备成注射用无菌粉末或者冻干粉针。这方面资料一般PMDA披露得比较多，有这些方面的资料，对于后期开发有相当重要的指导意义，容易氧化的药物就要在设计辅料的时候加入抗氧剂，这样的道理显而易见。

七、制剂规格、片形、片重

制剂的规格是都可以查询到的，但是只有PMDA（日本）会公开其片形和片重。片形会关乎着压片模具的设计，规格片重比则关乎着制剂工艺的选择。对于小规格大片重药物而言，原料占比低，原料很难混匀，反之，辅料很难在混合物料发挥改性作用。即便在信息调研时无法取得这些信息，也需要测量参比制剂的平均片重。有的情况需要根据片形估算片剂表面积，确保表面积一致减少生物不等效的影响因素。

八、制剂辅料

对于一致性评价品种而言，辅料的选择最好是选择和参比制剂一样的辅料，这样能最大程度地降低功能辅料对于制剂生物等效的影响。但是需要注意的是，设计处方第一步是需要分析清楚参比制剂处方中各成分扮演的角色，因为公开文件不会轻易说明辅料用量（对于欧洲国家等容易出现乳糖不耐症的地区，会告知乳糖用量），研发人员需要根据辅料功能选择合适的用量进行试验，且用量符合FDA公布的药用非活性成分数据库要求。另外需要注意的事情就是，一般文件只公开辅料的通用名称，但是辅料都会有亚型，具体选择哪种亚型，则是需要试验验证得出合理结论的。

九、制剂稳定性及包材

制剂稳定性资料披露的文件不会很多，一般PMDA的相关综述会给出这方面的结论性文件。通过文献了解到制剂的稳定性真实情况对于判定仿制制剂一致性有相当重要的作用，同时也是验证前期线索判断的重要依据。包材是保障制剂稳定性的最后一道防线，包材的选择应该根据稳定性试验结果最终确定。初步包材的选择可以参考参比制剂选用的包材材质和包装形式，但同时建议根据API的稳定性情况同时选用不同类型的包装同时进行加速试验，选择更为合适的包装材料及包装方式。

以上是我根据API的性质及一些容易检索到的线索思考如何联系制剂设计的一些方法论，或许有更多新的和更深刻的新的思考。但最后我还是要说，再好的思考不如实践，知易行难，我们需要通过科学、有效地试验设计逐步验证我们的思考与推测，目的是最快地完成制剂的开发工作，少走不必要的弯路。

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