结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康，迫切需要新的治疗靶标和治疗药物。天然产物是新药分子发现的重要来源，其多样的化学结构及广泛的生物活性一直是科研人员的关注焦点。近日，中国药科大学的汪哲/马祎/谭宁华科研团队从中药茜草内生真菌中分离获得系列新颖terpene-nonadride异源二聚体化合物，随后创新性地以其为探针分子，发现治疗CRC的新靶标DCTPP1及其抑制剂，并阐明其抗肿瘤作用机制。

首先，作者基于OSMAC策略、代谢组学和分子网络可视化技术从中药茜草内生真菌Bipolaris victoriae S27中分离得到12个具有新颖骨架的terpene-nonadride异源二聚体及其单体化合物，并综合利用质谱、核磁、计算ECD和NMR、化学沟通、X-ray单晶衍射等技术鉴定其化学结构。化合物1–12为首类terpene-nonadride异源二聚体，其中1和2的单体为首个具有5/6碳骨架重排的nonadrides，该部分研究成果丰富了天然产物骨架的多样性。

进一步地，作者对上述分离得到的化合物开展抗CRC活性筛选研究，并讨论了该类型化合物结构与活性的关系，发现二聚化、C1-C6键和5R构型对其细胞毒活性影响显著。其中，bipoterpride B（2）对HCT116细胞的生长抑制活性最好，IC₅₀为3.37 μM，优于临床一线抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和顺铂。此外，作者还发现化合物2具有体内抗肿瘤活性，表现出较好的药代动力学性质，能够引起肿瘤细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡和自噬、并抑制NF-κB和Akt/mTOR/P70S6K信号通路。

最后，作者以上述分离获得的新颖天然活性分子bipoterpride B（2）为探针，基于DARTS和蛋白质组学技术，探究化合物2的潜在靶点，并利用生物信息学、临床样本、肿瘤组织芯片等技术手段，发现DCTPP1在CRC肿瘤组织中高表达，与CRC不良预后及高死亡率密切相关，确证其是治疗CRC的潜在新靶标，且化合物2能够通过靶向DCTPP1发挥体内外抗肿瘤活性。