截至2025年底，全球已有21款ADC获批上市。但连接子（Linker）相关问题导致的候选药物损失已超过134亿美元。本文盘点2026年ADC连接子的关键进展——新型 Exatecan-酰胺平台、双裂解位点、非天然氨基酸肽连接子、定点偶联——并讨论它们对定制合成服务的需求变化。

一、为什么连接子这么"烧钱"？

ADC 由"抗体 + 连接子 + 载荷"三部分组成，连接子扮演着"智能开关"的角色：

• 在血液循环中保持高度稳定，避免载荷提前释放；

• 在肿瘤细胞内（或肿瘤微环境内）精准断裂，释放有效载荷；

• 决定 DAR 值（药物抗体比）、PK 性质和脱靶毒性。

统计显示，ADC 开发的高失败率中，相当部分归因于连接子-载荷组合选择不当。 因候选药物撤回和项目终止造成的损失已超过 134 亿美元——这意味着 Linker 技术的每一次微小进步，都可能撬动整个 ADC 管线的成败。

截至 2025 年 12 月，21 款获批 ADC 的连接子分布：

可裂解连接子占据主导（17/21），其中酶可裂解设计最为普遍。

二、进展 1：Exatecan-酰胺连接子-载荷平台

2026 年 4 月 Journal of Medicinal Chemistry 报道了一类新型喜树碱衍生物连接子-载荷设计：

• 丁二醇 Exatecan-酰胺载荷：独特结构改善溶解性；

• Ala-Ala 蛋白酶可裂解肽连接子：替代传统 Val-Cit，提高选择性；

• 自水解马来酰亚胺：含 α-支链 PEG 酰胺基团，防止逆迈克尔加成导致的载荷脱落；

• 关键性能：聚集率 < 10,000；血浆稳定性优异；体内显著延长中位生存期。

这一策略特别适合在正常组织中低表达、在肿瘤中高表达的酶——为酶靶向 ADC 提供了新蓝图。

三、进展 2：非天然氨基酸工程化肽连接子

2025 年 11 月发表的研究利用 HyCoSuL（杂交组合底物文库） 筛选平台，将非天然氨基酸引入肽连接子：

• 通过引入非天然氨基酸，实现对组织蛋白酶 B 或 L 的高选择性；

• 比传统 Val-Cit 连接子具有更高的蛋白酶选择性和人血浆稳定性；

• 结合**单细胞质谱流式（CyTOF）**分析患者肿瘤中蛋白酶表达异质性；

• 为"蛋白质酶指导的患者分层"提供框架。

这一路线的核心价值，是把 ADC 从"通用型"推向"酶分层精准型"。

四、进展 3：双裂解位点连接子

传统 Val-Cit-PABC 是"单裂解位点"——一旦被错误切割，整个载荷被释放，毒性骤升。

2026 年的新趋势是双裂解位点：

• 必须先被蛋白酶切一次，暴露自消除基团；

• 自消除基团再在细胞内环境下发生 1,6-消除或分子内环化；

• 在血浆中即使有一处被非特异切开，自消除也不会发生，显著降低脱靶毒性。

代表工作包括基于 Gly-Gly-Phe、Val-Ala、Asp-Val 的双裂解肽。

五、进展 4：定点偶联成为标配

ASCO 2026 中展示的临床阶段 ADC 管线，超过 70% 采用定点偶联技术：

随机偶联法正逐步退出主流。定点偶联技术推动了工程化半胱氨酸引入、非天然氨基酸掺入等合成生物学工具的需求增长。

六、对定制合成服务的需求清单

2026 年 ADC 赛道的爆发，直接拉动了以下合成服务需求：

• 连接子中间体：Val-Cit-PABC、Mc-GGFG、IduA、双裂解肽、自消除 spacer；

• 载荷合成：DXd、Exatecan、MMAE/MMAF 及衍生物；

• 载荷-连接子预组装模块：在合成阶段就把 linker-payload 拼好交付；

• 定点偶联连接子：含叠氮 / DBCO / TCO / 巯基反应位点的连接子；

• 分析对照品：DAR 值测定、游离载荷分析所需的内部标准品。

七、纳孚生物在 ADC 相关定制合成上的能力

纳孚生物可以为 ADC 研发团队提供：

• Val-Cit-PABC、Mc-GGFG、IduA、双裂解肽等系列连接子中间体的定制合成；

• DXd、Exatecan、MMAE、MMAF 类载荷及衍生物的克级合成（OEB 4–5 级设施合作）；

• 含 DBCO / TCO / 叠氮 / 马来酰亚胺 / 自水解马来酰亚胺的功能化连接子；

• DAR=1 / DAR=4 内部对照品的合成与表征（HPLC + MS）；

• 载荷-连接子预组装模块的整段交付。

我们与多家 ADC 研发企业和高校课题组保持长期合作，可按客户需求灵活调整交付规格（mg 至 g 级）与质控标准（HPLC ≥95% / ≥98%）。

八、写在最后

ADC 的下一站不再是"有没有"，而是"精不精"。双抗 ADC、双载荷 ADC、定点偶联——每一项技术突破的背后，都离不开精密的化学合成能力。

如果你的课题组或公司正在 ADC 方向做立项、构效优化或工艺开发，欢迎联系纳孚生物，我们一起把"连接子-载荷"这一步做到最好。

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