导读：PROTAC 分子的三模块结构决定了它对化学合成的天然依赖——每一个模块的修改都需要相应的合成能力支撑。纳孚生物围绕 E3 连接酶配体、连接子、靶蛋白配体三大模块，建立了从 mg 级筛选到 kg 级放大的全流程定制合成平台。

一、E3 连接酶配体:PROTAC 的"降解引擎"

主流 E3 配体

目前临床管线中超过 80% 的 PROTAC 分子仍基于 CRBN 和 VHL 两种 E3 连接酶。开发新型 E3 配体是突破 PROTAC"靶点天花板"的关键。

E3 配体定制合成要点

• 手性控制：VHL 配体含多个手性中心，需高对映选择性合成；

• 偶联位点优化：在配体上引入适合连接子偶联的官能团（羧基、氨基等）；

• 水溶性改善：通过结构修饰改善配体的理化性质；

• 保护基策略：含不稳定官能团的保护/脱保护方案。

二、连接子:PROTAC 分子的"桥梁"

连接子类型

• 柔性连接子：PEG 链（PEG2–PEG12）、烷基链（C3–C10），调控分子柔性与水溶性；

• 刚性连接子：芳香环、环己烷、哌啶环，固定空间取向，降低位阻；

• 杂化连接子：柔性-刚性混合，平衡灵活性与构象稳定性。

关键参数优化

• 长度筛选：PEG2–PEG12 梯度长度、C3–C12 烷基链梯度，需通过构效关系（SAR）研究确定最优长度；

• 极性/亲疏水性调控：引入羧基、氨基、羟基等极性基团改善水溶性；引入烷基、苯基等疏水基团改善膜通透性；

• 可切割连接子：酸响应（腙键）、酶响应（组织蛋白酶底物肽）、光响应（邻硝基苄基），实现时空可控的"光控 PROTAC"。

多功能连接子

连接子可整合多种功能基团：荧光基团（FITC、Cy5）用于 PROTAC 可视化追踪；生物素标记用于机制验证与靶标富集；放射性核素标记位点用于体内成像。

三、靶蛋白配体:PROTAC 的"导航系统"

靶蛋白配体通常利用已知抑制剂/配体作为"识别端"，需要：

• 保留足够的结合亲和力（Kd 通常需 nM 级）；

• 在引入连接子偶联位点后不丧失结合力；

• 具备可引入连接子的化学"手柄"。

常见策略是在已知抑制剂的非关键药效团位置引入连接子偶联位点，并基于结构生物学信息（共晶结构）进行理性手柄位置设计。

四、纳孚生物的服务能力

• 中间体库现货：VH032 衍生物系列、CRBN 配体功能化系列、PEGn-Linker 梯度库、点击化学手柄（叠氮/炔基/四嗪/TCO）；

• 快速迭代：10–30 个 Linker 类似物矩阵并行合成，mg 级快速交付；

• 工艺放大：克级到百克级路线优化与放大，支持毒理与临床前批次需求；

• 分析配套：HPLC 纯度报告、NMR/MS 结构确证、手性纯度（Chiral HPLC）。

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