有机氟化物在医药、农业、材料科学等领域都发挥着重要的作用。自1956年首次将三氟甲基引入精神类药物氟非那嗪（Fluphenazine）和1957年第一个含氟抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）问世以来，科学家对氟化学的探索从未停止。据统计表明，目前全球销售前200名的药物中，含氟药物有29个，约占15%的比例。究其原因，氟原子有着独特的电子结构，最强的电负性和与氢原子类比的原子半径，使氟原子的引入在改变药物代谢途径及速度的同时，又能延长药物在体内的作用时间提高选择性。尤其是偕二氟烷基骨架，其独特的立体和电子效应，可以极大地改变有机分子的生物利用度、脂溶性和亲和力；同时也被广泛认为是醇、羰基等极性官能团的代谢惰性生物电子等排体。那么，能不能开发一类简易的偕二氟烷基合成子，快速实现其它偕二氟类化合物的高效合成呢？

   中山大学王洪根教授课题组巧妙地解决了这一问题，实现了一类偕二氟烷基合成子（偕二氟烷基硼酸酯）的高效合成和应用。众所周知，有机硼化物以其无毒、廉价易得、稳点性好等优点在现代有机合成中特别是在交叉偶联中发挥着重要作用，特别是近年来以硼中心为核心药效团的药物也陆续上市。因此，偕二氟有机硼类化合物的合成融合氟、硼原子构建偕二氟烷基硼类化合物将为有机氟化合物的合成提供广阔的空间，同时这一新颖骨架在药物化学领域也可能有着直接的应用。

图1. 反应设计思路

2016年，哈佛大学Jacobsen小组报道了高价碘（III）催化芳基迁移的α-偕二氟类化合物对映选择性合成（图1a）；另有报道，在Lewis酸介导的N-甲基亚胺二酰基（MIDA）硼取代环氧化合物开环反应中，BMIDA的迁移能力优先于芳基（图1b）。基于王洪根教授团队近年来在有机硼类化合物的高效合成和转化方面取得的多项突出成果（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10069. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14707. Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 1032），最近，该课题组设想通过高价碘介导的BMIDA迁移合成β-二氟烷基硼类化合物，产物上硼原子的存在为其它偕二氟类化合物的合成提供了可能（图1c）。

该研究仍以课题组传统使用的易制备的苯乙烯基BMIDA 1a为原料，继而对氟化试剂、氧化剂、反应介质、反应时间进行了系统筛选，发现以商业可得的HF∙Pyr为氟化试剂，醋酸碘苯（PIDA）为氧化剂，在DCM体系中，能以75%的收率得到β-偕二氟烷基硼酸酯2a。该转化条件温和（室温）、反应快速（1分钟）。

图2. 反应底物考察-β-偕二氟烷基硼酸酯合成

在最优反应条件下，作者对反应底物的适用性进行了考察（图2）。对于1,2-二取代烯基BMIDA，苯环上取代基无论电性和位置如何，都能以中等到优秀收率得到目标产物。令人惊奇的是，当三取代烯基BMIDA 1s在标准条件下反应时，并没有得到预期中BMIDA迁移2y产物；芳基迁移产物2s则以高达81%的产率被分离得到。进而其它β-偕二氟烷基硼酸酯2t-2y也能以53%-89%收率分离得到。

利用此策略，当底物设计为1,1-芳基取代BMIDA时，一类结构新颖、稳定的α-二氟烷基硼酸酯6a-6h被分离得到（图3）。

图3. 反应底物考察-α-偕二氟烷基硼酸酯合成

接下来，作者以大量工作展示了两类产物的潜在应用前景（图4）。首先，两类化合物均能顺利转化为含硼类似物（化合物9、10、20、21）；其次，C-B键到其它C-X键的转化也是该类产物一大亮点，包括C-Br（11、22）、C-O（8a、8j、14）、C-N（12、13）。更为重要的是，利用C-B键实现C-C键的构建为更多结构多样的偕二氟烷基类化合物的合成提供了新思路。包括烯丙位或苄位二氟甲基取代类化合物（17、19）、苄位偕二氟烷基取代杂环化合物（24、25a-25c）的合成。

图4. 产物应用

最后，作者通过氘代标记实验、竞争性实验和控制实验再次验证了反应过程中芳基的迁移现象，以及BMIDA取代基对底物双键活性的独特贡献（图5）。

图5. 反应机理研究

相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，文章的第一作者是中山大学博士研究生吕文心和李清江副教授。

该论文作者为：Wen‐Xin Lv, Qingjiang Li, Ji‐Lin Li, Zhan Li, E Lin, Dong‐Hang Tan, Yuan‐Hong Cai, Wen‐Xin Fan, Honggen Wang*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

gem‐Difluorination of Alkenyl N‐methyliminodiacetyl Boronates: Synthesis of α‐ and β‐Difluorinated Alkylborons

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 16544-16548, DOI: 10.1002/anie.201810204

王洪根博士简介

王洪根，中山大学教授，博士生导师。2006年本科毕业于中山大学，获药学、计算机科学双专业学士学位。2011年博士毕业于中国科学院广州生物医药与健康研究院。随后在德国明斯特大学Frank Glorius组从事博士后研究。2013年9月通过“中山大学百人计划急需人才计划”进入中山大学药学院工作。曾入选广东省高等学校“优秀青年教师培养计划”、广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才和广东省高等学校“千百十人才培养工程”校级培养对象。曾获中国科学院优秀博士学位论文奖，中国科学院院长奖学金优秀奖，中国科学院优秀毕业生。主要研究方向为有机氟和有机硼的方法学研究。独立工作后在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal. 等杂志发表论文40余篇，文章累计被引用2500余次。

https://www.x-mol.com/university/faculty/18495

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是如何产生的？

A：如上所述，有机氟化物在现代医药、农业、材料科学等领域都发挥着举足轻重的作用。因此，开发一类结构新颖有机含氟合成子将会对其它含氟化合物的构建具有指导作用。基于我课题组近几年在有机硼化合物的合成及转化方面的研究兴趣，我们将目光聚焦到偕二氟烷基硼类化合物的合成上面，希望能找到一条偕二氟烷基类化合物的通用合成方法。在课题开始之前，我们进行了详尽的文献检索，几乎没有相关化合物的合成报道，这也为我们探索这一课题提供了广阔机遇。此外，心中也存有很多疑问，该类化合物稳定性如何？容不容易分离？进一步的反应活性如何？

Q：在研究过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：项目开始之后，我们顺利的得到了目标产物，大部分都是稳定的固体，这也打消了我们内心的疑虑。最大的挑战是如何实现我们产物的应用？事实上，从我们第一版投稿到最终的接收发表，审稿人的关切点也是在我们产物的实用性方面。因此，我们花了大概半年的时间去寻找我们产物的用途。幸运的是，经过我的学生不懈努力，我们最终实现了C-B到C-X（X = Br, O, N, C）的高效构建，为更多结构多样的偕二氟烷基类化合物的合成提供新思路。

Q：本项目的不足和未来发展空间可能在哪里？

A：大家也注意到了，目前我们的底物还是受限于芳基取代烯基BMIDA，并且使用的是当量高价碘氧化剂；因此，扩展底物到烷基取代烯基BMIDA、使用催化量高价碘（外加组合氧化剂）将会更大程度扩展该方法的使用范围。另外，发展该类化合物的对映选择性合成，也将会是一个具有挑战性的课题。