▲第一作者：吴佳鸿、卢逸、方思强

通讯作者：王天利教授、余沛源教授

通讯单位：四川大学化学学院、南方科技大学理学院

原文链接：10.1021/acscatal.5c04562

轴手性酚类化合物是手性催化剂和配体的通用骨架，但它们的不对称合成在有机化学中仍然具有挑战性。尽管已经开发出了多种合成策略，但三线态氧（O₂）（由于其固有的低反应活性和精确剂量控制的困难）尚未用于轴手性酚的不对称构建。在此，我们报道了一种由仿生肽季鏻盐（PPS）催化、O₂引发的氧化动力学拆分反应。

轴手性双酚骨架广泛应用于手性催化剂、配体和天然产物的设计中，因此其不对称合成一直是长期的研究重点。从策略上讲，目前的不对称合成方法主要包括：（i）酶或过渡金属介导的氧化偶联反应；（ii）过渡金属或有机催化的交叉偶联反应，以及（iii）（动态）动力学拆分反应。在这些方法中，动力学拆分仍然是构建轴手性双酚的关键策略。然而，迄今为止仅报道了少数催化合成方法。值得注意的是，现有的动力学拆分策略依赖于高活性试剂与高活性酚羟基之间的反应来实现轴手性酚的不对称合成。然而，通过芳环直接官能团化进行动力学拆分的方法尚未见报道。此外，依赖昂贵或有毒的拆分试剂仍然是一个待解决的问题。以分子氧（O₂）作为氧化剂的催化氧化拆分反应为轴手性酚的简化合成提供了一种有前景的替代方法。从经济和环境角度来看，地球大气中丰富存在的O₂是最佳的氧化剂。然而，除了立体控制的挑战外，还有两大挑战阻碍了其应用。首先，氧气的惰性通常需要苛刻的活化条件（例如过渡金属催化剂或高温），导致反应活性较低。其次，氧气的低分子量使得在动力学拆分过程中难以精确控制剂量，进一步限制了其实用性。

我们设想肽季鏻盐催化剂（PPS）具有独特的正电区域和氢键作用位点，能够立体选择性活化带负电的酚氧负离子，从而实现轴手性酚类化合物的氧化拆分。并且在手性催化剂选择性的作用下，无需精确控制氧气的用量就能实现高立体选择性的拆分过程。

我们最初评估相转移催化剂对底物的催化活化作用。如图1所示，当使用缺乏氢键的相转移催化剂P0（P⁺Ph₂Me₂I⁻）或在无催化剂条件下，外消旋体1几乎以定量产率回收，这些结果证实了离子对和氢键相互作用对底物活化具有关键作用。接下来，我们评估不同结构的二肽催化剂对底物选择性活化的效果。引人注目的是，由O-TBDPS-L-Thr-D-叔亮氨酸衍生的P6催化剂表现出优秀的立体选择性，能以99% ee值和48%的产率获得轴手性产物1。此外，我们对P6的X射线晶体结构分析表明，其多个氢键供体和增强的正电性磷阳离子形成了一个手性空腔，这或许是能够高选择性地活化底物的关键。

图1 条件优化

在确定了氧化拆分反应的最佳条件后，我们对反应底物范围进行了评估。如图2所示，对于各类VANOLs底物（1-19）都能以良好至优异的产率（高达48%）和对映选择性（高达>99% ee）得到轴手性芳基-芳基酚（图2A）。此外，带有单酚羟基的外消旋体20也表现良好，以优异的对映选择性和良好的产率得到手性产物。此外我们也尝试了VAPOL类底物，这些底物都能适用该催化剂体系。随后我们成功对模板底物1进行了10 g级的放大反应，并将其进行了一系列转化，合成了轴手性催化剂和配体（图2B）。

图2 底物普适性考察及放大衍生

我们对反应进行了一系列的机理研究，包括通过氘代实验证实了该反应的动力学拆分过程。同时通过催化剂保护实验证实了催化剂的N-H是重要的氢键给体（图3A）以及核磁滴定的job plot分析表明了催化剂和底物是以1:1的作用形成非对映异构体复合物（图3B）。此外，手性识别实验可以明显观察到催化剂和两个异构体具有明显不同的作用强度（图3C）,这一现象也进一步通过结合常数的测定所证实，S构型的异构体(对于单酚底物20)和催化剂作用更强（图3D）。此外，我们也通过DFT计算表明了两个复合物具有明显的能量差（图3E和3F）。基于上述一系列实验，我们提出了可能的反应机理（图3E）：肽季鏻盐催化剂的手性空腔与轴手性底物结合后形成两个非对映异构体复合物，其中一个构型和催化剂形成的复合物的能量更低且对于下一步氧化反应的反应活性更高，进而发生酚的氧化反应，生成副产物醌。而另外一个异构体则被保留下来，进而实现了轴手性化合物的动力学拆分反应。

图3 底物普适性考察及放大衍生。(A)催化剂保护实验；(B)氢键滴定实验； (C)手性识别现象； (D)结合常数测定；(E)反应机理；(F)非共价键分析；(G)ESP分析。

我们开发了一种由三线态氧（O₂）介导的、肽季鏻盐（PPS）催化的氧化拆分策略。在该策略中，催化剂能够选择性地区分R/S底物，从而实现轴手性酚的高对映选择性拆分。这一方法的成功源于 PPS 催化剂的半封闭手性空腔，它通过分子识别过程识别并活化其中的一个对映体，选择性的实现其氧化拆分。该方法反应条件温和、底物耐受性良好，对映选择性优异（up to >99% ee），为轴手性骨架的合成提供了一个强大的平台。此外，这项研究还为通过非共价相互作用进行对映选择性控制建立了范例，为功能性手性材料和生物活性化合物的不对称合成提供了潜在的拓展方向。

课题组介绍

王天利教授课题组主页：

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