胺类化合物在自然界中分布广泛，是制备药物、染料及功能材料的关键前体。近年来，以合成气（CO/H₂）为原料的烯烃氢氨甲基化（HAM）反应因其高效和原子经济性高的特点受到广泛关注。这一一锅法C-N键构建策略通常采用均相过渡金属催化剂，但长期存在催化剂回收困难与产物分离复杂的问题。水/有机两相催化体系中产物与水不互溶，能够简便的实现产物分离和催化剂循环利用，为上述问题提供了可行解决方案。然而，在水相中实施HAM反应仍存在若干挑战：长链烯烃水溶性较差，限制了其与催化剂的充分接触；水介质可能导致亚胺中间体发生水解副反应；此外，提高催化剂稳定性、抑制金属物种浸出以及避免膦配体氧化等也至关重要。

近日，复旦大学涂涛/宁夏大学郑庆舒团队基于其在氮杂环卡宾（NHC）金属催化领域的长期积累，通过在NHC配体中引入磺酸基团，成功开发了一系列水溶性双NHC-铱配合物催化剂。该类催化剂可在水相中高效串联催化水煤气变换反应（WGSR）、氢甲酰化及还原胺化三个步骤，实现了无需外加添加剂或高压氢气的长链烯烃氢氨甲基化（HAM）过程。该策略以水同时作为溶剂和氢源，不仅简化了反应体系，也提升了过程的可持续性。

首先，经系统条件筛选，研究团队确定亲水性双氮杂环卡宾铱配合物Ir-3为最优催化剂。在1 mol% Ir-3催化下，1-辛烯（1a）与N-甲基苯胺（2a）于50 bar CO压力、150 ℃水相中反应24小时，以99%收率和90/10的线性/支链（l/b）选择性获得目标产物3aa。与其他水溶性催化剂Ir-4至Ir-6（收率43%-95%，l/b=82/18-90/10）相比，Ir-3表现出更优异的催化性能。

在烯烃底物适用性研究中，该策略对多种长链烯烃均表现出良好兼容性。1-己烯至1-十二烯等直链端烯均可以良好至优异收率（67%-97%）和高线性选择性（l/b最高达94/6）转化为相应胺类产物。含苯环的烯烃如苯基丙烯（1f）和4-苯基-1-丁烯（1g）也表现良好（3fa：97%，l/b=92/8；3ga：83%，l/b=94/6）。值得注意的是，该体系展现出优异的官能团耐受性，酚羟基、羟基、羧酸、酮、酯以及杂环等敏感基团均无需保护即可顺利参与反应，以良好至优异收率（76%-96%）和高区域选择性（l/b=86/14-92/8）获得目标产物。

胺类底物的拓展研究表明，带有吸电子、给电子或大位阻取代基的芳香胺，以及邻、间、对位甚至多重取代的芳香胺均可顺利参与反应（3aa-3ax：74%–98%，l/b最高97/3；4aa-4ah：81%–97%，l/b最高93/7）。伯芳胺在该体系中也表现良好，主要生成单N-烷基化产物（4aa-4ah），仅观察到微量双烷基化副产物。此外，药物分子如沃替西汀和地氯雷他定也显示出良好兼容性（3aw：96%，l/b=95/5；3ax：90%，l/b=90/10）。

机理研究显示，1-壬醛（5）是HAM反应中的关键中间体。氘代实验证实水同时作为溶剂和氢源。动力学同位素效应实验（KIE=3.0-3.2）表明水煤气变换反应可能是决速步骤。基于以上结果，作者提出可能的反应机理：CO与水在铱催化剂作用下经WGSR生成CO₂和H₂；随后烯烃在双NHC-铱配合物催化下发生氢甲酰化生成醛中间体；最后醛与胺进行还原胺化得到目标胺产物。研究团队对该水相催化体系进行了循环实验，反应后通过简单液-液萃取即可分离产物，含催化剂的水相可直接用于下一轮反应，连续循环三次仍保持良好催化活性。当以D₂O替代H₂O时，可高效获得高氘代率（99%）的氘标记产物3aa-d₆，且D₂O与催化剂均可实现循环使用。

该策略被成功应用于多巴胺D3受体部分激动剂BP897的一步合成（收率69%，l/b=92/8），相比传统多步路线更为高效。使用D₂O还可便捷地制备氘代药物BP897-d₁₂（收率55%，l/b=91/9）。此外，通过4-戊烯-1醇（1m）或9-癸烯-1醇（1n）与2u的HAM反应，成功合成了两种阿立哌唑类似物（9a：75%；9b：76%）。

该研究开发了一种基于亲水性双NHC-铱配合物的水相HAM反应策略，首次实现了无有机溶剂或任何添加剂参与的长链烯烃水相氢氨甲基化反应，以水同时作为溶剂和氢源。产物可通过简单萃取分离，催化剂水相可直接循环使用，并可用于高效合成药物分子及其氘代类似物。该工作为可持续、安全且经济高效的高级胺合成提供了新思路。

Hydrophilic Iridium Bis-N-Heterocyclic Carbene Complexes Catalyze Linear-Selective, Additive-Free Hydroaminomethylation of Long-Chain Olefins in Water

Yinghao Huo, Xinyi Zhou, Guanfeng Liang, Dr. Xin He, Dr. Qingshu Zheng, Prof.Dr. Tao Tu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202508793