前言

靶向蛋白降解（TPD）技术正在重塑新药研发格局。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）作为这一领域的核心工具，通过劫持细胞自身的泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现致病蛋白的靶向清除。与传统小分子抑制剂"占据驱动"不同，PROTAC是"事件驱动"的——一个PROTAC分子可反复催化多个靶蛋白的降解，具有 sub-stoichiometric 药效。本文解析PROTAC的分子设计逻辑与纳孚生物的定制合成能力。

一、PROTAC分子架构

1.1 三模块结构

┌──────────────┐      ┌──────────────┐      ┌──────────────┐
│  靶蛋白配体   │──────│   连接臂      │──────│ E3连接酶配体  │
│ (Warhead)    │      │   (Linker)   │      │ (Recruiter)  │
└──────────────┘      └──────────────┘      └──────────────┘
       │                                           │
       ▼                                           ▼
   识别靶蛋白                              招募E3连接酶
                                              │
                                              ▼
                              泛素化 ──→ 蛋白酶体降解

1.2 核心E3连接酶配体

最常用：CRBN（VH032类）和VHL配体，覆盖绝大多数PROTAC项目。

1.3 Linker设计原则

Linker长度经验：

• 太短（<4原子）：无法形成三元复合物，降解效率低

• 太长（>20原子）：分子量过大，膜透性差

• 最优区间：8-16个原子长度

二、PROTAC设计与合成挑战

2.1 三元复合物形成

PROTAC的效力不仅取决于二元亲和力（PROTAC-靶蛋白和PROTAC-E3），更取决于三元复合物的形成效率和几何构型。

关键参数：

• Hook效应：高浓度时PROTAC分别结合靶蛋白和E3，形成二元而非三元复合物，降解效率反而下降

• 协同系数（α）：α>1表示正协同（三元复合物比二元更稳定），α<1表示负协同

• Linker-Dependent Activity：Linker长度和组成微小变化即可导致降解活性数量级差异

2.2 合成挑战

三、纳孚生物PROTAC定制合成服务

3.1 服务范围

3.2 标准化合成模块

CRBN配体模块

VHL配体模块

3.3 质控标准

3.4 典型项目周期

四、典型合作案例

案例一：激酶靶向PROTAC库筛选

需求：某课题组需要针对某激酶设计PROTAC库，筛选最优Linker长度和E3连接酶类型。

方案：

• 靶蛋白配体：课题组已确定的小分子抑制剂（含NH₂官能团）

• E3配体：VH032和Pomalidomide两种

• Linker：PEG4, PEG6, PEG8, PEG12四种长度

• 组合：2×4 = 8个PROTAC分子

交付：8个PROTAC，每个5 mg，纯度>95%，附完整COA和谱图

周期：6周

案例二：点击化学模块化PROTAC

需求：药企希望通过点击化学快速组装PROTAC，实现高通量筛选。

方案：

• 合成Azide-靶蛋白配体和DBCO-E3配体两个模块

• 客户自行在96孔板中SPAAC反应组装

• 一周内完成100+PROTAC筛选

交付：2个核心模块各50 mg，附使用指南

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