PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）作为新一代小分子药变体的代表，其结构由三部分组成：靶蛋白配体（POI ligand）+ 连接子（Linker）+ E3 连接酶配体（E3 ligand）。三者协同诱导形成"靶蛋白-PROTAC-E3 连接酶"三元复合物，从而启动泛素化与蛋白酶体降解。

但长期以来，连接子的设计 一直是 PROTAC 研发中最耗时、最烧钱的部分。2026 年的一系列突破——从 AI 辅助设计、4-原子二炔 linker 到三元复合物构象采样框架——正在把这件事从"盲试 300 种"变成"AI 预测 + 验证 20 种"。

一、为什么连接子这么难？

一个 PROTAC 的连接子需要同时满足多组互相矛盾的要求：

理论组合可达数千种——逐一合成验证完全不现实。一个 PROTAC 分子合成通常需要 8–15 步，单个成本约 ¥3–8 万元，合成数百种 linker 变体意味着千万级经费。

二、2026 年的三项关键突破

突破 1：AI 驱动的连接子理性设计

2026 年哈佛医学院-Broad 研究所与斯坦福大学联合团队在《Nature》发表 PROTAC-Designer 平台。该平台从 BRD4 和 CRBN 的晶体结构出发，采样数万种连接子构象，预测最优组合的精度达到 ±1.2 Å（与冷冻电镜结构对比）。72 小时内评估 1200 种变体，锁定 15 种最高评分设计，相比传统盲筛可节省约 85% 经费、缩短 78% 时间。

突破 2：4-原子二炔 linker——兼具活性与成像能力

2026 年 4 月《RSC Chemical Biology》上的论文（DOI: 10.1039/d6cb00127k）报道了一种刚性的 4 原子二炔 spacer 作为 PROTAC 连接子。优势包括：

• 构象受限：构象自由度比柔性 PEG 大幅降低，三元复合物更稳定

• 低纳摩尔活性：在 BRD4 降解实验中表现优异（CRBN E3 招募）

• 成像能力：二炔基团具有拉曼活性，可通过受激拉曼散射（SRS）显微镜实现无标记的细胞摄取可视化

突破 3：连接子驱动的三元复合物构象采样框架

2026 年 6 月《Journal of Medicinal Chemistry》上的论文提出"Linker-Driven Sampling"方法，把三元复合物搜索空间压缩到由连接子可达构象定义的子空间。不是在无限的蛋白-蛋白取向中盲目搜索，而是围绕给定 PROTAC 连接子能跨越的实际空间，筛选可能的蛋白相对姿态。这直接解决了 PROTAC 建模中"不仅是蛋白-蛋白相互作用问题，更是小分子几何约束问题"的现实难题。

三、常见连接子骨架速览

四、连接子优化的合成服务要点

PROTAC 的合成从来不是"标准反应"——POI 配体、E3 配体、linker 三者的官能团兼容、缩合位点选择、最终产物的纯化（很多 PROTAC 终产物溶解性差），都需要经验丰富的合成化学团队配合。

课题组在做 PROTAC linker 探索时，常常面临这些需求：

• 系列长度 PEG linker（PEG1、PEG2、PEG3、PEG4...）批量定制

• 含特殊官能团的 linker（含炔基、叠氮、二炔、咔唑、二苯并氮杂卓等）

• PROTAC 中间体的克级制备

• 复杂 PROTAC 全分子的委托合成（8–15 步路线）

纳孚生物在 PROTAC 关键中间体和 linker 系列 上有成熟的定制能力，已为多家高校药学院和 CRO 公司交付包括 PEG 链、含氮杂环 linker、点击化学兼容 spacer 在内的多种结构，支持从毫克级初步筛选到克级活性验证的不同阶段。欢迎有合成需求的项目组联系评估技术路线。

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