PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）正在重塑小分子药物的研发逻辑。它不再"抑制"靶蛋白，而是通过把靶蛋白"送进"细胞自身的蛋白酶体回收站，让目标蛋白被彻底降解。这条路线的化学需求比传统抑制剂复杂得多——一个 PROTAC 分子需要把三个完全不同的功能模块拼接起来，每一个结构都不一样，就需要在合成上有真正的定制能力。

一、PROTAC 的三模块结构

一个典型的 PROTAC 分子由三个模块通过共价连接组成：

[E3 连接酶配体] —— [Linker] —— [靶蛋白配体]
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  招募蛋白降解机器            识别目标蛋白

三模块的协同要求决定了 PROTAC 对化学合成的天然依赖：

• 任一模块结构改变都可能影响三元复合物的稳定性；

• Linker 长度、柔性、极性的细微差异会改变细胞通透性和代谢稳定性；

• E3 配体的修饰位点直接决定 CRBN/VHL 招募效率与脱靶谱。

二、E3 连接酶配体：PROTAC 的"降解引擎"

目前临床管线中超过 80% 的 PROTAC 仍基于 CRBN 和 VHL 两种 E3 连接酶：

合成要点：

• CRBN 配体：在 C4/C5 位修饰，提升 CRBN 招募效率、降低降解 IKZF1/3 的脱靶；

• VHL 配体：VH032 类手性结构的水溶性优化、酰胺键稳定化；

• 新型 E3 配体：MDM2 nutlin-3、DCAF15 配体的全合成路线开发。

三、Linker 设计：决定 PROTAC 性能的关键变量

Linker 不是被动的连接链，而是决定 PROTAC 活性的关键因素：

PEG 长度筛选通常需要 PEG2、PEG3、PEG4、PEG6、PEG8、PEG12 等多个梯度同步评估，每个都涉及独立的合成与降解活性验证。纳孚生物常备 PEG2–PEG12 全规格连接子砌块库，包括 NHS 酯、胺、羧酸、叠氮、炔基等活化端基，可直接用于 PROTAC 模块化组装。

四、靶蛋白配体（Warhead）：来自已知抑制剂的改造

靶蛋白配体通常来自已知抑制剂，关键改造点是在保留结合活性的前提下引入偶联位点：

• 激酶靶点（CDK、BTK、EGFR）：基于 JQ1、Palbociclib、Ibrutinib 衍生物的修饰；

• 表观遗传蛋白（BRD4、HDAC）：基于 JQ1、HDAC 抑制剂的骨架；

• 核受体（AR、ERα）：基于现有 AR 拮抗剂、ER 调节剂的母核；

• 难成药靶点（c-Myc、突变体蛋白）：需要 AI 辅助生成或亲水力优化 + 细胞通透性改造。

纳孚生物对常见靶点配体的母核合成、结构修饰、连接位点优化均具备成熟经验，可承接 PROTAC 整体分子合成项目。

五、纳孚生物 PROTAC 定制能力一览

六、典型交付案例

案例 1：BRD4 PROTAC 合成

• 客户：某高校肿瘤研究所

• 设计：JQ1-VHL-PEG6 / PEG8 / PEG12 三个长度平行筛选

• 交付：3 个 PROTAC 分子 + 3 个对照模块，纯度 ≥ 95%

• 周期：6–8 周

案例 2：CDK4/6 PROTAC 中间体

• 客户：某 Biotech 早期项目

• 设计：Palbociclib 母核 + CRBN 配体 + 短 PEG linker

• 交付：完整 PROTAC 分子 + 中间体对照

• 周期：4 周

2026 年上半年 FDA 已批准多款 PROTAC 进入临床 III 期（其中 ARV-470 为乳腺癌治疗的重要候选）。PROTAC 相关的分子砌块需求正在快速增长，国内 CRO/CDMO 对高纯度、有质量保证的 PROTAC 砌块供应商需求旺盛。如果您正在规划 PROTAC 项目，不妨把"定制合成"和"模块库选型"两件事一起评估。

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