PROTAC 蛋白降解剂的适应证版图正在从肿瘤扩展至自身免疫性疾病。2026年9月，先声药业公布了一类新型 STAT6 PROTAC 降解剂（专利号 CN 122726130 A），用于治疗 STAT6 介导的疾病——特应性皮炎、哮喘、COPD 等 2 型炎症类疾病，以及特定类型的淋巴瘤。这一动向标志着国内药企开始在"自免+降解"交叉赛道落子。

一、为什么是STAT6？

STAT6 是 IL-4/IL-13 信号通路的关键节点转录因子：

1. IL-4 或 IL-13 与受体（IL-4Rα/γc 或 IL-4Rα/IL-13Rα1）结合；

2. 受体上 IL-4Rα 的酪氨酸残基被 JAK1/JAK3/Tyk2 磷酸化；

3. STAT6 被募集并发生 Tyr641 磷酸化，二聚化后易位入核；

4. 激活下游基因表达，驱动 2 型炎症反应。

STAT6 的特殊价值在于其"选择性"：它只被 IL-4/IL-13 利用，不被其它细胞因子或生长因子共享。因此选择性靶向 STAT6 的药物，理论上比上游的 JAK 抑制剂、IL-4R 单抗具有更精准的作用范围与更小的副作用空间。

现有疗法的局限也提供了机会窗口：Dupixent（IL-4R 单抗）需注射给药，覆盖适应证仍在扩展；Lebrikizumab（IL-13 单抗）在哮喘 3 期研究中表现不佳。口服、直接降解胞内 STAT6，成为差异化方向。

二、为什么用PROTAC而不是小分子抑制剂？

STAT6 属于转录因子，其 SH2 结构域-磷酸化 Tyr 相互作用的界面使得传统小分子抑制剂在亲和力与选择性上优化困难。PROTAC 路线的优势：

• 降解而非抑制：清除胞内 STAT6 蛋白，更彻底地阻断下游炎症因子释放；

• 催化式作用：三元复合物介导的泛素化是事件驱动的，作用效率高；

• 选择性更好：专利数据显示优选化合物的降解活性（DC50 低至个位数 nM），且 Dmax 普遍在 93-98%。

三、专利数据速览

先声药业专利中的活性数据（HiBiT 方法检测 HEK293-HiBiT-STAT6 过表达细胞）显示，多款化合物表现优异：

这些结构均基于"靶蛋白配体 + 连接子 + E3 连接酶配体"的 PROTAC 经典架构，其合成路线涉及多步偶联、官能团转化与保护基策略——正是上游定制合成服务商的用武之地。

四、行业视角：自免PROTAC的窗口期

从行业数据看，PROTAC 全球约 45 个在研管线中，自身免疫方向正快速升温；叠加 STAT6、IRAK4、BTK 等靶点的降解剂进展，"自免+降解"已成为 PROTAC 的第二增长曲线。对上游供应链而言，这意味着：

• 连接子砌块需求增长（30-40%/年）的同时，自免适应证项目对口服成药性优化的类似物迭代需求更密集；

• E3 配体多样化（从 CRBN/VHL 向新 E3 扩展）带来更多定制中间体需求。

纳孚生物可为 PROTAC 项目提供连接子砌块、E3 配体衍生物、毫克级类似物快速迭代与公斤级放大交付，HPLC-MS 质控随货同行。欢迎与我们的技术团队探讨项目需求。

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