2026 年 ADC Linker 化学已经从"锦上添花"变成"设计必选项"。在这一年里，三大新趋势集中出现：AI 辅助的连接子筛选、双载荷 ADC 的正交 Linker 系统、以及 D-氨基酸修饰带来的稳定性-特异性平衡突破。本文从工程化视角梳理这三大趋势，以及对定制合成需求的连锁影响。

一、Cathepsin B 可切割连接子：稳定性与特异性的首次兼得

2026 年发表的 II 期临床数据显示，采用优化后 Val-Cit-PABC 连接子的 ADC 在 HER2 阳性胃癌中实现：

• 循环稳定性：48-72 小时血浆中稳定；

• 内化后释放：6-12 小时内释放 payload；

• 脱靶毒性：较上一代降低 40%；

• 递送特异性：91%（vs 上一代 67%）；

• ORR：58%（HER2 阳性胃癌 II 期数据）。

关键技术手段是 D-氨基酸修饰——在关键位置引入 D-氨基酸，阻断非特异性肽酶降解，同时保持溶酶体组织蛋白酶 B 的切割效率。

二、AI 辅助 Linker 设计进入实用阶段

2026 年 AI 在 ADC 连接子设计中取得实质性进展：

• 稳定性预测：AI 模型预测 Linker 在血浆中的半衰期，替代大量试错实验；

• 切割效率优化：机器学习优化 Cathepsin B 底物序列；

• D-氨基酸替换位点推荐：AI 推荐最优替换位点，平衡血清稳定与溶酶体释放。

对研发团队而言，这意味着 Linker 变体库的合成通量成为竞争瓶颈——AI 能设计出 100 个候选结构，但能不能快速把这 100 个分子做出来、做出高纯度，取决于背后的合成供应链。

三、双载荷 ADC：Linker 复杂度的指数级上升

新一代 ADC 正从"单一毒素偶联"向"智能化、多模态、泛偶联"演进，双载荷 ADC 是最直接的体现：

• 拓扑异构抑制剂 + 免疫激动剂的协同杀伤；

• 两种不同裂解机制的 Linker 在同一分子上互不干扰——正交偶联 Linker 系统；

• Mycenax 等企业的多臂 Linker 技术已支持 DAR 4-8 的高载药量设计。

四、对定制合成需求结构的连锁影响

ADC Linker 工程的复杂度提升，直接驱动定制合成的需求侧发生三方面变化：

• 量上：Linker 中间体的合成批次增加，单个新药项目涉及的 Linker 变体从 3-5 个增加到 30-50 个；

• 质上：从毫克级原料合成扩展到"百克级中间体 + 质量档案"的整体交付；

• 速度上：变体迭代周期从 6 个月压缩到 2-4 周，对 CDMO 厂的快速合成支持响应速度成为关键。

五、纳孚生物的 ADC 相关服务能力

纳孚生物（nayuansu.com）面向 ADC 研发团队提供：

• 新型连接子定制：Val-Cit / Val-Ala / GGFG 等可裂解Linker的全链长定制合成；

• 双载荷正交偶联试剂：双官能团正交 Linker（点击化学 + Diels-Alder）；

• 生物素化探针：payload 生物素化、Linker-生物素化、用于靶点验证；

• PEG Linker：PEG3-PEG12 全链长覆盖，改善水溶性和稳定性；

• 点击化学试剂：DBCO / 叠氮 / TCO 偶联砌块，支持点击化学与碱稳定正交偶联；

• 生物素标记的临床用途延伸：生物素化 ADC + 链霉亲和素配套的体内成像示踪。

纳孚生物以"多步合成 + 手性控制 + 正交保护"作为核心竞争力，可对接 OEB 4-5 级高活性合成设施需求。

联系我们

纳孚生物 — 专业化合物定制合成与生物素标记服务商