与有机硅化合物的交叉偶联涉及使用钯或镍催化剂将芳基，烯基或卤代烷基亲电子试剂与亲核有机硅烷偶联。有机硅烷通常需要亲核活化以转移成钯。氟化物源和布朗斯台德碱用于此目的; 然而，在反应中也使用了不需要活化剂的“自活化”有机硅烷。

介绍

经典的交叉偶联反应涉及在钯或镍催化下有机卤化物亲电子试剂和有机金属亲核试剂的组合。^[2]历史上，有机硼烷，有机锡烷和有机锌试剂已被用作这些反应中的亲核配偶体。然而，通过适当的活化，有机硅烷也可以起到这种作用。与用于交叉偶联的经典有机金属试剂相比，有机硅烷具有毒性降低，易于制备和储存以及巨大结构变化的优点。尽管有机硅烷需要亲核试剂活化以将基团转移到钯，但是各种亲核试剂可用于此目的，并且最近的工作已导致“自活化”硅烷醇盐的开发。

（1）

机制与立体化学

预先机制

普遍接受的交叉偶联反应机理包括将亲电试剂的碳 - 卤素（或假卤素）键氧化加成到钯（0）催化剂上，将亲核基团转移到钯上，并还原消除以形成新的碳 - 碳键和再生钯（0）。^[2]有机硅烷在交叉偶联反应中起亲核试剂的作用，并参与与包括锡，硼，锌和其他金属的金属转移过程明显不同的金属转移机制。因此，本节将重点介绍从硅到钯的跃迁的机理细节。

单独的硅烷不具有亲核性以足以将基团转移至钯。然而，在路易斯碱的存在下，硅可以扩展其化合价并形成高价的10-Si-5化合物。^[3]这些化合物可以原位产生或（在某些情况下）在交叉偶联之前制备^[4]，能够将亲核基团转移到钯上。亲核氟化物源或布朗斯台德碱（醇盐）最常用于实现基团转移（方程式2）。Hammett研究已经证明，至少对于芳基可转移基团和芳基亲电子试剂，实际的金属转移事件涉及芳基钯（II）中间体对活化硅烷的ipso碳的亲电子攻击。^[5]

（2）

硅烷醇表现出有趣的动力学曲线，表明在金属转移事件之前氟化物活化下的独特动力学。在四丁基氟化铵（TBAF）存在下，硅烷醇1迅速形成硅氧烷2和氢键合的络合物3。2与另外一个TBAF分子的反应导致活化的二硅氧烷4，其（与动力学数据一致）^[6]参与限速，双分子转移至钯（方程3）。

（3）

布朗斯台德碱可通过两种不同的机制促进转移。^[7]在化学计量条件下，当钯和硅烷醇盐K ⁺ 5 ^-以1：1的比例存在时，对钯的亲核攻击导致T形钯络合物，其经历单分子的金属转移。在催化条件下，第二分子硅烷醇化物可能参与10-Si-5中间体的形成，该中间体以中性T形络合物（方程式4）的十倍速率将基团转移至钯。

（4）

立体化学和场地选择性

在绝大多数情况下，链烯基硅烷的交叉偶联是立体特异性和保留性过程。^[8]然而，链烯基硅烷受到位点选择性的影响，这是由于在亲核试剂的ipso或cine位置发生反应的可能性。对于与芳基亲电子试剂的交叉偶联，更多富电子的亲电试剂促进了电影产物的形成。^[9]在使用芳基重氮盐的研究中，电影产品被解释为源于涉及多个碳羰基化事件的途径。在本位产物源于carbopalladation在相反的意义上和反 消除钯和硅（方程式5）。

（5）

烯丙基硅烷可能在交叉偶联反应中经历位点选择性和立体选择性问题。烯丙基硅烷反应的位点选择性很大程度上取决于所用配体的特性。π-酸性配体如二亚苄基丙酮（dba）通常在γ位置引起选择性反应。^[10]从烯丙基硅烷到钯的γ-选择性金属转移可以被解释为S _E 2'过程。在氟化物活化下，该步骤的立体定向性取决于所用的氟化物源。含有非配位抗衡离子（如TBAF）的来源导致开放的S _E 2'过渡态和反立体特异性。协调抗衡离子（如Cs ⁺）导致闭合过渡态和同步立体定向性。出于同样的理由，自激活硅烷醇化transmetalate在顺式小号_ë2'的方式（等式6）。^[11]

（6）

范围和限制

三有机硅烷

相对于其他种类的硅试剂，三甲基 - 和叔丁基二甲基硅烷在基团转移方面失活。在芳基或链烯基可转移基团上引入路易斯碱性基团在与铜（I）配位后导致分子内活化。^[12]人们认识到，对于比苯环更容易转移的基团，2-羟甲基苯基可以作为“通用的分子内活化基团”。然而，当使用2-羟甲基苯基时，仍然需要布朗斯台德碱和铜（I）盐来完成基团转移。另一方面，杂芳基更常见地借助于氟化物源从三烷基硅烷转移。^[13]

（7）

卤代

在单卤代硅烷中，最常用的是氟化物。氟化物最常用于影响链烯基的转移。^[14]通常，单卤代硅烷的反应性低于二卤硅烷。^[15]

（8）

第二卤素与硅中心的连接有助于抑制由烷基转移产生的不希望的产物，特别是当使用芳基可转移基团时。有利于二氟硅烷反应的条件对二氯硅烷不起作用; 然而，已经观察到在引入钯之前用氟化钾预处理二氯硅烷是这类亲核试剂交叉偶联的有效方法。^[15]

（9）

尽管单卤代硅烷和二卤代硅烷的反应性趋势可能表明三卤代硅烷是更有效的交叉偶联伴侣，但这通常不正确。迄今为止，在几种特定应用中仅使用三氟硅烷。例如，具有芳基可转移基团的三氟硅烷在氟化铯存在下在镍催化下与烷基溴化物和碘化物交叉偶联。^[16]

（10）

硅烷醇，硅烷醇盐和烷氧基硅烷

在氟化物^[17]或布朗斯台德碱^[18]活化下，硅烷醇可用作交叉偶联反应中的亲核试剂。观察到布朗斯台德碱活化导致形成稳定的，可储存的硅烷醇盐，导致这些盐形成“自激活”偶联配偶体。^[19]这些试剂消除了对单独的活化试剂的需要，并且避免与使用中性硅烷醇，如二聚二硅氧烷，有限量的活性亲核试剂存在于反应混合物中的，和布朗斯台德碱与钯的竞争性配位的相关的问题。

（11）

甲硅烷基醚也可用作偶联配偶体，但受可用的主要烯基可转移基团的制备方法的限制。方程式中的双（甲硅烷基）linchpin。通过铂催化的氢化硅烷化和钌催化的甲硅烷基化偶联反应的组合制备12。^[20] [21]在TMSOK活化下，甲基取代的醚比异丙基取代的醚反应更快。

（12）

三烷氧基硅烷由于其商业可用性而广泛用于交叉偶联化学。氟化物^[22]和非氟化物^[23]的活化都是可能的。

（13）

二硅氧烷是硅烷醇的合成等价物，而聚硅氧烷是硅烷二醇的合成等价物（酸或碱催化产生单体醇）。试剂D ₄ V 中的所有四个甲硅烷基可以转移到烯基和芳基亲电子试剂上。^[24]

（14）

双（儿茶酚）硅酸酯可用作亲核试剂而不含氟化物活化。尽管在此类试剂的alkenylsiliconates给显著量的电影取代，芳基可被干净地转移到芳基三氟甲磺酸酯。^[25]

合成应用^[26]

氟化物和布朗斯台德碱活化模式可以在单个底物内彼此独立地使用，以便从单个linchpin亲核试剂合成复杂的共轭碳骨架。RK-397的合成很好地说明了这一概念。^[27]关键试剂6具有选择性反应布朗斯泰德碱活化的条件下，得到三烯硅烷醇基7。在随后的交叉偶联中使用TBAF导致剩余的三烷基甲硅烷基反应。进一步精制四烯8导致RK-397。

（15）

与其他方法的比较

与基于锡，硼和锌的亲核试剂相比，四配位硅基试剂在结构上有很大差异，并且可以使用多种激活硅基亲核试剂的方法。对于一种“正常工作”的简单交叉耦合方法感兴趣的合成化学家来说，这个事实似乎令人生畏。另一方面，各种基于硅的交叉耦合方法使反应具有高度通用性，并且至少对于sp ² -sp ²偶联，基板范围与锡，硼和锌的交叉偶联一样宽。试剂。另外，有机硅烷制备简单，毒性低，并且相对于其他亲核试剂通常成本较低，用于交叉偶联。^[24]

实验条件和程序

典型条件

用于交叉偶联的有机硅烷可以使用以下四种方法之一制备：（1）向硅亲电试剂中加入有机金属亲核试剂，（2）氢化硅烷化，（3）甲硅烷基化偶联和复分解，和（4）用硅烷或乙硅烷插入。^[28]由于硅烷结构的这些反应中增加的变量，确定耦合的最佳条件可能是一个具有挑战性的问题。尽管如此，使用有机硅烷的交叉偶联与其他交叉偶联反应具有许多相似之处。与其他亲核试剂一起使用的所有最常见的钯（0）和钯（II）催化已成功地与有机硅烷一起使用。完成偶联所需的配体在很大程度上取决于亲电子试剂的性质。碘化物在“无配体”条件下反应，但溴化物和氯化物需要膦配体。可以使用更弱的供体膦配体，同时提高反应温度。四氢呋喃和二甲基甲酰胺是最常用的溶剂。^[23] [29]已使用水合和无水氟化物源，最常用的布朗斯台德碱是氧化银，碳酸银和较便宜的碱金属三甲基硅烷醇盐。

示例程序^[10]

（16）

向带有磁力搅拌棒的5mL单颈圆底烧瓶中加入Pd（dba）₂，该烧瓶配有回流冷凝器和带有隔膜的氩气入口。 （28.8mg，0.05mmol，0.05当量）。然后将烧瓶依次抽空并用氩气填充三次。然后通过注射器加入芳基溴（1.0mmol）。将2-丁烯二甲基硅醇钠（308mg，2.0mmol，2.0当量）预先称重到干燥箱中的10mL双颈圆底烧瓶中，然后溶解在甲苯（2.0mL）中，然后溶解在降冰片二烯中。通过注射器添加（nbd，5.2μL，0.05mmol，0.050当量）。然后通过注射器将硅烷醇盐和nbd的甲苯溶液加入到芳基溴中。将反应混合物在氩气下在预热的油浴中加热至70℃。通过GC分析观察到完全消耗芳基溴后，将混合物冷却至室温，通过硅胶（2cm×2cm）在玻璃烧结过滤器（C，2cm×5cm）和滤饼中过滤。用乙醚（3×10mL）洗涤。浓缩滤液（环境温度，20mmHg）并通过硅胶色谱法（20cm×20mm，己烷/ EtOAc，梯度100：0至20：1）纯化残余物，然后进行Kugelrohr蒸馏，得到产物（155mg，67％），为透明无色油状物：沸点155℃（5mmHg，ABT）; TLC R_f 0.33（己烷/ EtOAc，20：1）[硅胶，UV]; GCγ-tR：6.70分钟，α-tR：6.88和6.95分钟（25：1 [3.2：1]，γ：α[E或Z]）; IR（膜）2975（m），2931（m），1718（s），1700（m），1636（w），1610（m），1578（w），1507（w），1477（m），1457 （m），1413（m），1392（m），1368（m），1291（s），1256（m），1167（m），1117（m），1017（m），915（m），849 （m），771（m），708（m）cm ^-1 ; ¹ H NMR（500MHz，CDCl ₃）δ7.93（m，2H，HC（3）），7.26（m，2H，HC（2）），5.98（ddd，J = 17.7,9.8,6.4,1 H，HC（7）），5.05（m，2H，HC（8）），3.51（ap，J = 7.01H，HC（6）），1.59（s，1H，HC（11））， 1.37（d，J = 7.0,3H，HC（5））; ¹³ C NMR（126MHz，CDCl ₃）δ166.0℃（9），150.6℃（1），142.7℃（7），130.2℃（4），129.9℃（3），127.4℃（2），114.0℃（8），81.0℃（10）， 43.3 C（6），28.5 C（11），20.8 C（5）; EIMS（70eV）m / z（％）：232（M +，12），176（48），159（53），131（100），117（37），84（18）。肛门。计算。C ₁₅ H ₂₀ O _{2的分析计算值}：C，77.55; H，8.68实测值：C，77.28; H，8.72。