二氢苯并噁嗪酮是一类重要的氮杂环结构，广泛存在于天然产物和药物分子中。该结构单元还可用于构建其他杂环化合物，发展不对称构建该类结构的方法具有重要的意义。迄今为止，大多数不对称合成二氢苯并噁嗪酮的方法都集中于修饰二氢苯并噁嗪-2-酮单元，合成手段包括邻苯醌酰亚胺与乙烯酮的形式上的[4+2]环加成、Rh催化的共轭加成、Ir催化氢化和Brønsted酸催化的转移氢化等。其异构体二氢苯并噁嗪-4-酮结构在天然产物和候选药物分子中也普遍存在，虽然人们已经发展了直接合成外消旋二氢苯并噁嗪-4-酮的方法，但对映选择性构建该类结构的反应尚无报道。氮杂环卡宾（NHC）催化目前已成为构建碳环和杂环化合物的有力方法。NHC催化烯醛的极性翻转反应还能得到许多不同的亲核物种，包括酰基阴离子、烯醇化物和高烯醇化物等价物等。2011年，中国科学院化学研究所的叶松课题组报道了通过NHC催化的方式还可以获得二烯醇化物等价物，之后人们又报道了几种使用各种羰基前体产生氮杂二烯醇化物的方法。其中以邻苯醌二甲烷（o-QDM）作为底物可以实现NHC催化芳香化合物的γ-官能化，因而受到人们广泛的关注（图1a）。

图1. NHC连接的o-QDMs和o-QMs的形成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

2013年，新加坡南洋理工大学的Yonggui Robin Chi教授等人报道了NHC连接的o-QDM可以通过邻甲基杂芳基醛和邻甲基杂芳基酯形成。随后人们又将这种反应扩展到碳环芳香体系（图1a）。相比之下，邻苯醌甲基化物（o-QM）或氮杂邻苯醌甲基化物（aza-o-QM）作为亲核试剂参与NHC催化的反应发展相对落后。Yonggui Robin Chi教授将化学计量的氧化剂、碱与水杨醛混合，由此得到NHC连接的o-QM，进行与三氟甲基酮亲电试剂发生形式上的[4+2]环加成（图1b）。以上反应扩展了卡宾催化反应的适用范围，同时为NHC连接的o-QDM类亲核试剂的发展奠定了基础。近日，美国西北大学的Karl A. Scheidt课题组和俄勒冈州立大学的Paul H.-Y. Cheong课题组合作，首次通过NHC连接的aza-o-QM中间体进行脱羧，由此得到对映体富集的二氢苯并噁嗪-4-酮（图1c）。反应中副产物为CO2，并且不需要外加氧化剂或化学计量的碱。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

作者使用N-甲基靛红酸酐1a和三氟甲基酮2a作为模板底物对脱羧环化反应进行研究（图2）。他们使用非手性的三氮唑阳离子催化剂与具有强碱性的非亲核性碱KHMDS，在30 ℃的条件下以中等的分离产率得到所需的二氢苯并噁嗪酮3a。随后作者考察了三氮唑阳离子催化剂A-D后，发现使用氮原子修饰均三甲苯基取代基的催化剂D能以19%的产率得到产物3a，er值为98：2，而亲核性较弱的NHC（B和C）不能与1a反应。反应使用催化剂E，在50 ℃时能以72%的产率得到3a，er值为97：3。

图2. [4+2]环加成反应中NHC催化剂的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有了最佳的催化剂体系，作者开始考察NHC催化脱羧环化反应的底物适用范围。N-甲基靛红酸酐可与多种不同的三氟甲基酮反应，具有不同电性和位阻的对位和间位取代基的三氟甲基酮（2）都是合适的底物。酮2a-h在催化剂E存在下与1a反应，能以中等至良好的产率（49-91%）得到所需产物3b-h，并且在所有情况下均具有优异的立体选择性（95：5到98：2的er值）。3,5-取代的酮也能以中等产率和优异的立体选择性得到所需产物3i和3j。接下来作者又考察了靛红酸酐（1）的底物适用范围。具有吸电子卤素取代基的酸酐底物能以良好的收率（66-78%）和优异的立体选择性（95：5到96：4的er值）得到产物3l-p，3n还通过X射线单晶衍射确定了其结构。将反应温度降低至35 ℃时能观察到更高的立体选择性。具有给电子取代基如甲基和甲氧基的酸酐与三氟甲基酮2a反应时，也能以中等至良好的产率（47-80%）和优异的立体选择性（96：4到97：3的er值）获得产物3q-s。使用邻位取代的芳基三氟甲基酮、烷基三氟甲基酮或α-酮酯进行反应时产率降低，而靛红在标准条件下不反应，不同氮取代的靛红酸酐均表现出较差的反应性。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还提出了可能的催化途径。酸酐1a与催化剂E混合，释放CO2并产生NHC连接的aza-o-QM中间体I。作者通过HRMS观察到与中间体I相关的分子特征峰。该关键中间体I可能经历协同的[4+2]途径或分步的Michael加成/酰化过程。在协同[4+2]加成途径中，三氟甲基酮2和中间体I通过过渡态II得到产物3，在Michael加成/酰化途径中，两者通过构象III形成碳-氮键，产生中间体IV，其经历O-酰化再生NHC（E）。

图4. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了深入了解立体控制的方式，作者分析了包含催化剂E在内的环加成反应过渡态的结构，酸酐1a和三氟甲基酮2a在323 K下以ωB97XD/6-31G(d)/SMD（甲苯）的水平进行理论金酸（图5），发现产生(S)-产物（(S)-II）的过渡态结构（TS）比产生(R)-产物（(R)-II）的过渡态结构（TS）稳定3.5 kcal/mol。实验结果也验证了这一预测（%ee = 94; ΔG‡exp = 2.2 kcal/mol）。

作者还对两种TS进行了扭转相互作用分析，将TS片段的气相电子能量与其相应的基态结构进行比较，得到三个重要的结果：（1）两个TS中NHC连接的aza-o-QM复合物扭转变形程度相似（ΔΔE= 1.0 kcal/mol）。（2）Major-TS中的三氟甲基酮、(S)-II同样发生扭转变形，和Minor-TS中的三氟甲基酮、(R)-II相差1.8 kcal / mol。（3）Major-TS与(S)-II间相互作用比Minor-TS与(R)-II间的相互作用更稳定（分别为-33.6 kcal/mol vs -27.9 kcal/mol），可能是由于Major TS中静电相互作用更强。

图5. [4+2]环加成的过渡态结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了更好地理解NHC催化的环化过程是协同的还是分步的，作者计算了Major-TS、(S)-II周围的势能面（图6）。通过固定NHC连接的o-QM亲核氮与三氟甲基酮2a亲电碳（C-N键）之间的距离，他们计算了二次形成σ键时不同距离的能量，结果表明只存在一个鞍点，由此推断该反应经历了协同过程。

图6. I和2a转化的势能面图。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者进一步探讨了这些对映体富集的二氢苯并噁嗪酮产物的用途（图7）。他们使用Tebbe试剂对3a或3n进行亚甲基化得到乙烯基醚衍生物（4），随后发生aza-Petasis-Ferrier重排得到相应的二氢喹诺酮5，手性得以保留。这些带有CF3手性中心的对映体富集的杂环化合物可用于探索具有新颖生物活性的二氢喹诺酮类药物结构。

图7. 化合物3的转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Karl A. Scheidt课题组和Paul H.-Y. Cheong课题组合作报道了NHC介导N-甲基靛红酸酐与三氟甲基酮的不对称形式上的 [4+2]环加成反应。反应通过脱羧产生NHC连接的aza-o-QM作为关键中间体，无需外加氧化剂和碱。作者还通过理论计算解释了立体控制的来源，并揭示了[4+2]环化为协同过程。得到的带有CF3手性中心的对映体富集的二氢苯并噁嗪-4酮结构在药物研发中具有潜在的应用价值。