氮杂芳烃广泛存在于天然产物、药物、农药及手性配体中。关于含氮杂芳烃手性化合物合成的不对称催化研究一直以来受到化学家的重视。吡啶是氮杂芳烃的一类重要成员，目前已发展的针对手性吡啶化合物的合成策略主要解决了在吡啶的α与β位构筑各类手性中心，而直接通过吡啶的弱拉电子性质驱动底物参与反应在其远程γ位构筑手性中心则仅有一例，即2015年王卫教授课题组使用手性二级胺共价键催化醛与4-乙烯基吡啶的共轭加成反应，首次实现在吡啶γ-位构筑三级碳手性中心（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 2303）。反应体系中需要通过使用0.5当量的三氟甲磺酸活化反应，充分体现了乙烯基吡啶较弱的亲电性。由此可见，有必要建立一类新的具有高活性的反应体系并建立高效的手性控制平台，从而实现在吡啶γ位构筑更多类型、尤其是尚未实现的四级碳手性中心的一种较为通用的合成策略。

图1

河南师范大学的江智勇教授一直致力于构筑非相邻乃至远程手性中心的相关不对称氢键催化反应的研究，如离子型不对称共轭加成-质子化（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1299; Chem. Commun., 2017, 53, 7493）、不对称直接插烯反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 10069; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 6666; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3684; Org. Lett., 2016, 18, 260; Org. Lett., 2018, 20, 429）等。为了突破不对称氢键催化因氢键作用能量较低所面临的反应类型的局限性，通过独立发展一种高效、易于制备的二腈基吡嗪衍生物，即DPZ有机可见光催化剂（RSC Adv., 2014, 16, 672; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 11443; ACS Catal., 2016, 6, 6853），将基于高活性自由基反应途径的光氧化还原催化作为驱动反应的手段，并与不对称氢键催化结合，通过建立DPZ与手性氢键协同的光氧化还原不对称有机催化体系，相继发展了作为不对称质子化新反应类型的不对称还原质子化，以实现活化酮与活化亚胺的不对称还原（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 54, 13842）、作为卤代芳烃不对称取代反应新途径的不对称偶联反应（Nat. Commun., 2018, 9, 2445; Chem. Sci., 2018, 9, 8094）、以简单氨基酸为原料直接合成手性四氢异喹啉的有氧Povarov反应（Adv. Synth. Catal., 2018, 9, 2445）、基于与氧自由基不对称偶联的串联有氧氧化-半频哪醇重排反应（Chem. Asian J., 2018, 13, 2382）等。尤为重要的是，他们建立了DPZ与手性膦酸协同不对称催化体系，发展了自由基型共轭加成-质子化途径，通过手性膦酸与氮杂芳烃碱性氮原子的氢键相互作用，实现了在氮杂芳烃α位构建手性中心，高反应活性与立体选择性充分体现了该催化体系对于构筑氮杂芳烃手性化合物的高效性（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 6083）。基于此，他们希望通过使用这一催化体系，发展醛、酮、亚胺与吡啶烯烃的不对称还原偶联反应，探索并挑战手性膦酸对于前手性α-氧烷基及氨烷基自由基直接进攻吡啶烯烃以在吡啶γ位构筑手性中心的立体控制可行性，用以合成一系列重要的手性吡啶衍生物（图1）。

图2

他们以苯甲醛和2-乙烯基吡啶为模板底物进行催化剂及反应条件的筛选，最终通过使用0.5mol%的DPZ作为光氧化还原催化剂、8.0 mol%的手性螺环膦酸C1作为手性氢键催化剂，1.5当量的汉斯酯HE-1作为还原剂，并使用3Å的分子筛作为添加剂以及氯仿与五氟苯混合溶剂，在−50 ℃及3 W蓝色LED灯的激发下，60小时后以93%的产率和90%的对映选择性获得目标化合物3a（图2）。

图3

随后他们考察了底物适用范围。对于以醛作为底物在吡啶γ位构筑二级手性醇的反应中（图3），具有各种取代基的芳基醛与2-乙烯基吡啶均能以较高的产率与优秀的对映选择性发生反应（3a-3m）。肉桂醛亦适用于该反应并以70%的产率与85%的ee值生成目标产物3n。吡啶环上的取代基对于反应活性有很大的影响，适用于该反应体系的较为有限（3o-3r）。令人高兴的是，通过改变手性膦酸催化剂并微调反应，4-乙烯基吡啶参与的反应也能获得高产率与良好的对映选择性（3s）。

图4

他们紧接着尝试了酮与2-乙烯基吡啶的反应，以期首次在吡啶γ位构筑四取代手性中心。该反应适用于各类芳基乙酮以及苯丙酮。利用这种策略，他们成功地将吡啶环以及手性三级醇高立体选择性地引入复杂的雌酮底物（5p），展现了反应体系的普适性。

图5

最后，他们尝试了芳基醛亚胺以及酮亚胺与2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶的反应（图5）。他们通过简单改变反应条件，均获得了令人满意的产率及对映选择性。

图6

关于反应机理，他们主要针对DPZ光氧化还原循环的启动、醛/酮/亚胺还原的PCET过程以及手性膦酸如何对前手性自由基加成实现立体控制等通过一系列控制实验以及DFT理论计算进行了较为系统的研究，并提出了相关机理解释（图6）。

该工作揭示了光氧化还原与手性膦酸协同催化体系对于手性氮杂芳烃化合物合成的高效性，为更多类型手性氮杂芳烃的构建提供了坚实的理论与实践基础。同时，这一工作充分体现了光氧化还原不对称氢键催化作为一种新型的不对称氢键催化手段的可行性，对不对称氢键催化在新领域的发展起到推动作用。

这一研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上，论文的第一作者是2016级的硕士研究生曹康宁，江智勇教授为通讯作者。