天然免疫（innate immunity）在抗感染免疫中扮演着重要角色。在病毒免疫中，天然免疫系统可以通过一系列信号通路，引起I型干扰素（type I interferon）的产生，从而抑制病毒复制。类寡腺苷酸合成酶（Oligoadenylate synthetase-like, OASL）蛋白在其中扮演着重要作用，并被认为可能存在多种调控功能【1】。在RNA病毒感染中，OASL可以通过增强RIG-I介导的干扰素生成,从而抑制RNA病毒的复制【2】。但是OASL在DNA病毒感染中所发挥的功能仍然有待阐明。

2019年1月8日，来自美国匹兹堡大学医学院免疫系的Saumendra N.Sarkar课题组在Immunity上发表题为Oligoadenylate-Synthetase-Family Protein OASL Inhibits Activity of the DNA Sensor cGAS during DNA Virus Infection to Limit Interferon Production的文章，通过体内/体外实验，表明了OASL蛋白通过结合环状GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase , cGAS）负向调控干扰素的产生,从而促进DNA病毒复制的分子机制,进一步阐明了OASL的“双相”病毒免疫机理。

研究人员先后使用DNA 病毒，如牛痘病毒（vaccinia virus, VV），感染WT野生型小鼠和Oasl2-/-敲除老鼠（鼠Oasl2和人OASL直系同源）；疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）和鼠巨细胞病毒（murine cytomegalovirus, MCMV），感染OASL-和Oasl2-/-细胞系。发现基因敲除组和野生型相比较，在病毒载量上明显减少，老鼠生存状况显著改善，干扰素表达量上升。

随后研究人员通过CRISPR-Cas9系统建立了cGAS缺陷细胞系，通过系列感染和生化实验，证明OASL通过抑制cGAS-STING信号通路，抑制了干扰素的生成，且OASL和cGAS存在交联关系。最终证明OASL通过抑制cGAS产生下游的第二信使cGAMP实现生物学功能。

综上所述，本文展现出OASL蛋白在不同类型病毒感染中所呈现出的截然相反的生物学功能，并阐明了其分子机理。作者提出了对于这一生物学现象的可能解释：绝大多数RNA病毒往往引起急性感染，此时增加干扰素的表达有利于病毒在短期内的迅速清除，以达到控制病情的目的；而绝大多数DNA病毒往往造成慢性感染，此时控制宿主的炎症反应就显得更为重要。这一发现也体现出机体免疫反应的精妙平衡。值得一提的是，cGAS-STING-IFN信号通路已经证明在自体免疫疾病中有着重要角色【3】。该研究也为控制IFN相关的自体免疫疾病提供了可能的靶点。

OASL调控分子机制示意图

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30561-2

朱建中（扬州大学兽医学院）

寡腺苷酸合成酶（OAS）家族蛋白作为I型干扰素（IFN）信号诱导产生的下游抗病毒蛋白之一，过去得到广泛和深入研究。经典的OAS家族蛋白抗病毒机制是通过双链RNA激发的酶活性催化ATP生成第二信使 2′-5′寡腺苷酸 (2-5A)，2-5A活化核酸内切酶RNase L，后者降解宿主和病毒的RNA，从而达到抗病毒目的。我们之前的研究结果表明，OAS家族成员类寡腺苷酸合成酶（人OASL和小鼠OASL2）虽然缺失酶活性，但可以通过分子上的泛素样结构域（UBL）增强细胞胞浆内RNA受体/感受器RIG-I的敏感性，从而达到抗RIG-I依赖性RNA病毒的效果【7】 。

OAS基因在长期的进化中获得了多样性【8】 。 OAS家族成员包括OAS1，OAS2， OAS3和OASL。OAS1含有一个酶活性OAS结构域，OAS进化演变的一个方向是基因拷贝数的增加，分别形成了含2和3个OAS结构域的OAS2和OAS3，但其中都只有3’ 端的单个OAS结构域保留了酶活性。 进化的另一个方向是OAS结构域和其它基因的UBL结构域融合，产生OASL；在此基础上，哺乳动物OASL进一步分化成OASL1和OASL2。人只有一个OASL，和小鼠OASL1有较高的序列同源性，两者都没有酶活性。不是所有的OASL都缺失酶活性，小鼠的OASL2和禽类OASL均有酶活性 【9】 。

OAS家族蛋白在功能上同样具有多样性，甚至截然不同的功能。OAS1，OAS2, OAS3和人OASL/鼠OASL2都有抗RNA病毒作用 【6】 。而小鼠OASL1虽然序列与人OASL有较高同源性，却没有抗病毒作用；相反，小鼠OASL1结合转录因子IRF7信使RNA上游的非翻译区（5’-UTR），抑制IRF7蛋白翻译和后续的抗病毒效应 【6】 。这篇Immunity论文发现人OASL/鼠OASL2结合细胞胞浆内DNA受体/感受器cGAS，抑制下游的IFN产生和抗病毒效应，也体现了OASL蛋白不同功能。病原核酸包括RNA和DNA是抗感染免疫尤其是病毒免疫的重要靶标 【10】 ，RIG-I和cGAS分别作为RNA和DNA的受体/感受器，在抗病毒免疫中发挥关键作用；OASL在进化中分别获得了与RIG-I和cGAS的互作，并发挥了所需的不同功能，显示了重要性。鉴于进化中形成的多样性，OAS家族成员也可能承担其它未知功能，未来研究中我们拭目以待。

1. Choi UY, Kang JS,Hwang YS&Kim YJ.Oligoadenylate synthase-like(OASL) proteins:dual functions and associations with diseases. 1

2. Zhu,J.,Zhang,Y.,Ghosh,A., et al. Antiviral activity of human OASL protein is mediated by enhancing signaling of the RIG-I RNA sensor. Immunity 2014;40,936-946

3. Crowl,J.T.,Gray,E.E,Pestal,K.,Volkman,H.E,and Stetson,D.B. Intracellular nucleic acid detection in autoimmunity. Annu. Rev. Immunol 2017;35,313-336

4.    Choi UY, Kang JS, Hwang YS, Kim YJ. Oligoadenylate synthase-like (OASL) proteins: dual functions and associations with diseases. Exp Mol Med 2015; 47:e144.

5.    Zhu J, Zhang Y, Ghosh A, Cuevas RA, Forero A, Dhar J, et al. Antiviral activity of human OASL protein is mediated by enhancing signaling of the RIG-I RNA sensor. Immunity 2014; 40:936-48.

6.    Hu J, Wang X, Xing Y, Rong E, Ning M, Smith J, et al. Origin and development of oligoadenylate synthetase immune system. BMC Evol Biol 2018; 18:201.

7.    Zhu J, Ghosh A, Sarkar SN. OASL-a new player in controlling antiviral innate immunity. Curr Opin Virol 2015; 12:15-9.

8.    Hartmann G. Nucleic Acid Immunity. Adv Immunol 2017; 133:121-69.

通讯作者简介

Saumendra N Sarkar，分子生物物理学博士，美国匹兹堡大学免疫系终身副教授，研究方向为天然免疫在病毒与肿瘤免疫中的调控机理,以通讯作者身份在Immunity, J Immunol.发表多篇文章。

点评专家简介

朱建中，预防兽医学博士、江苏省特聘教授。朱建中博士于南京农业大学获得博士学位，后在美国匹兹堡大学医学院免疫系Saumendra N Sarkar课题组担任研究科学家，发现了OASL调控RNA病毒感染的分子机制。目前任扬州大学兽医学院特聘教授。朱建中教授长期致力于抗病毒天然免疫研究，代表性科研成果以第一作者/共同一作发表在Immunity, EMBO J., J Immunol., JBC 等杂志。朱建中教授回国后组建实验室，特别关注天然免疫受体在动物病原体抗感染免疫中的调控作用，指导的数位学生先后获得美国顶尖生物医学机构研究生全额奖学金和美国执业兽医DVM项目资助。实验室与国外研究机构保持密切合作，诚招感兴趣的研究生和博士后，也欢迎本科生来实验室完成毕业设计。联系邮箱jzzhu@yzu.edu.cn

制稿人：子阳