在开发新药的过程中，快速合成具有成为新药潜力的目标化合物并且最大限度地减少花在筛选出的非最佳类似物上的时间是至关重要的。因此，应用新的先进的合成化学技术可以在加速药物发现过程中发挥核心作用。高通量实验（HTE）和流体化学（flow chemistry）是新兴的有机定制合成手段，前者可以以优化条件使得数百个微摩尔规模的反应批量进行，而后者则可以促进单一化合物在较宽泛的温度及压力范围内进行高效的批量生产。虽然每种技术都被认为是加速药物发现过程的工具，但是实际使用中仍然有种种问题。

系统流程设置和分段准备

（来源：Science ）

来自制药巨头辉瑞（Pfizer）的一组研究人员，开发了一种自动流体化学系统，可以每45秒进行一次纳米级反应。这种新型的系统不及可以克服传统反应筛选方法的问题，并可能成为药物发现的福音。该系统旨在为Suzuki–Miyaura反应找到理想的条件。尽管这种钯催化的偶联反应可以获得许多种药物化合物，但是它需要建立一个由两个偶联体、催化剂、碱和溶剂组成的复杂混合体系。每一个参与反应的因素都会影响反应的结果。化学家们通常需要筛选数百种组合才能找到最佳收率的组合。受默克（Merck）公司的高通量筛选方法的启发，辉瑞公司的科学家们在此基础上开发出了如今的自动流体化学系统。默克公司的技术有一些短板，比如需要使用非挥发性溶剂，例如二甲基亚砜，并且不能够对反应组分进行加热，并且用于分析的质谱分辨率不够好。

Suzuki-Miyaura交叉耦合反应模型

（来源：Science ）

研究人员的主要目标是开发一种全自动化的使用流体化学技术的HTE筛选系统，具体要求为：

（i）集成在线高分辨率LC-MS分析以实时反应监测;

（ii）使用各种挥发性和非挥发性溶剂;

（iii）每个反应使用 <0.05mg底物，以最少的物质消耗实现广泛的参数空间探索;

（iv）能够在24小时内准备和分析多达1500个反应段;

（v）建立平台通过多次注射直接放大优选条件的能力，以生产10至100mg量的特定化合物;

（vi）实现纳米级THE合成条件向大规模批量流体化学合成条件的转化。

Suzuki-Miyaura交叉耦合反应模型的数据分析

（来源：Science ）

最终组装出的自动流体化学系统在高温下也可以耐受挥发性溶剂。改进的商业液相色谱自动进样器将每种化合物注入到溶剂流中，每次只注入非常微量的剂量。混合后的反应物在100℃下反应1分钟。最后，两台超高效液相色谱-质谱联用仪（UPLC-MS）以45秒间隔分析反应。自动流体化学系统在四天之内进行了5760次不同的反应——平均每24小时超过1500次。然后研究团队选择了最高收益率的反应，使用批量流体化学合成方法扩大反应规模。最终放大反应的产率和较小规模的情况下保持一致。

放大验证和PMC优化

（来源：Science ）

自动流体化学系统以流体化学方式，流动着筛选反应条件，具有极为高效的优势。尽管拥有快速和简易地评估数以千计的反应条件来加速药物发现的优点，但是目前来说，还不能处理非均相的反应。辉瑞团队表示，这些技术上的短板，还需要些时间进行解决。