Providencin的生物合成：用DFT理解环丁烷模块的光化学成因

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今天分享的是Organic Letter上2019年1月的文章: Biosynthesis of Providencin: Understanding Photochemical Cyclobutane Formation with Density Functional Theory

10.1021/acs.orglett.8b03838

Org. Lett. 2019, 21, 1243

Providencin 1属于furanocembranoid天然产物家族，包含14元大环、2,3,5-三取代呋喃和butenolide环三种特征结构，Bipinnatin E和Bipinatin J也属于这一家族，如图1。Providencin 1独特的结构特征是C1-C2的亚甲基环丁醇，另外7,8位环氧的反式结构以及呋喃环C2和C7所连基团使十四元大环张力很大。Providencin有抗癌功效，吸引了合成化学家的关注，然而其全合成还未见报道。全合成的主要挑战是(1)构建高张力十四元大环和(2)构建高度官能团化的环丁醇模块以及连续的三个手性中心和环外亚甲基。

图1 Providencin， Bipinnatin E和Bipinatin J

关于环丁烷模块的形成，Pattenden认为是Norrish-Yang环化机理，如图2a，bipinnatin E的醛基氧插入分子内的C-H键。虽然Norrish-Yang环化在天然产物生物合成中少见，但光化学在生物合成中仍然是重要角色。Mulzer提出另一种碳正离子环化机理，如图2b。

图2 (a)Pattenden的Norrish-Yang环化机理 (b)Mulzer的碳正离子环化机理

Pattenden通过图3的光化学条件完成了6到8的Norrish-Yang环化，然而产物8的2,17位基团为反式，与Providencin的顺式不同。Providencin的大环张力被认为是环丁烷模块非对映选择性的影响因素，进一步理解Providencin生物合成中的选择性控制原因非常重要。CASSCF/CASPT2和DFT/TD-DFT被用于验证激发态化学反应机理的合理性，本文通过上述计算化学手段探究了Providencin的合成机理。

图3 Pattenden的实验

作者首先计算了分子内1,5-氢迁移过程，对应图2a中的4→5→1。如图4，在光激发下，C=O键氧的孤对电子被激发到π*(S1态)，随后发生系间窜越(intersystem crossing, ISC)到T1态，并伴随着构象弛豫，最终生成三重态Int_1。后续的氢攫取可以是anti或syn的，分别对应三重态过渡态TS_1和TS_2，如图5，前者能量低，产物分别为三重态Int_4和Int_5，Int_4和Int_5系间窜越到单重态的Int_6和Int_7时能量变化不明显，说明两个未配对电子间作用不显著。

图4 光激发后的自由能面

图5 anti和syn攫氢过渡态结构，以及优势产物单重态Int_6

单重态Int_6和Int_7(Int_9)是C1-C15单键旋转的构象异构体，由于单重态Int_6分子内位阻和成键，Int_6和Int_7在室温下的转化被认为不可能发生，因此Int_6是攫氢后的优势产物。

随后作者研究了双自由基中间体Int_6及其异构体的自由基重组产生四个不同非对映异构体的过程。双自由基中间体Int_6, Int_8, Int_9和Int_10之间相互转化关系以及环合过渡态如图6。图7是各个环合过渡态的能垒。

图6 Int_6各个构象异构体之间关系及其环合过渡态

图7 环合过渡态能垒

环合过渡态中生成Providencin C17-差向异构体(C17 epimer)的能垒最低，其产物构型与Pattenden实验的结果一致(图3)。

这里优势的环合过渡态与Providencin的构型并不一致，作者认为未考虑的因素包括：(a) C7-C8处的双键可能会影响立体选择性，(b)Providencin生物合成中的Norrish-Yang环化发生在双键环氧化前， (c) 大环构象限制和呋喃环取代基也可能影响产物立体选择性。作者选择上述几个因素对应的底物(图8)重新计算发现能垒最低的环合过渡态仍然是生成C17-差向异构体。

图8 其他几种模型底物

那么为什么优势过渡态对应立体选择性与天然产物Providencin的构型不一致呢？作者指出前述比较环合过渡态能垒是建立在Curtin-Hammett原理上的，即单重态Int_6与其他异构体可以相互转化，并且相互转化能垒小于环合能垒。然而计算Int_6向Int_8和Int_9转化(图9、图10)的能垒发现其高于环合能垒，即Curtin-Hammett原理在此不成立，作者认为是分子内氢键和紧密的构象阻止了Int_6向Int_8和Int_9转化，即三重态TS_1已经决定了底物构型。