酚可以这样直接转化为芳香胺

                              芳香胺在医药、农药、有机材料以及配体设计等方面有着广泛的应用，其中Buchwald-Hartwig胺化是合成芳香胺的一种通用、可靠的方法。在催化胺化反应中，使用苯酚代替芳基卤化物具有许多优点，酚通常转化成相应的三氟甲磺酸酯进行胺化，由此活化芳基C-O键，随后对催化中心进行氧化加成（图1a），还有一些工作使用非氟活性基团如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、氨基磺酸酯、羧酸酯、氨基甲酸酯和甲基醚等设计反应。最近，人们还发展了基于氢转移策略，苯酚发生钯催化形式上的直接胺化反应，其中苯酚还原为环己酮与胺发生反应。如果从酚和胺出发形成芳基氨基甲酸酯，通过脱羧形成芳基C-N键，就可以避免使用活化基团。然而，相关的脱羧胺化过程到目前为止尚无报道。

近日，日本大阪大学的Naoto Chatani、Mamoru Tobisu与北海道大学的Tomohiro Iwai、Masaya Sawamura等研究者合作，首次报道了芳基氨基甲酸酯的脱羧胺化反应。反应无需使用活化基团，副产物只有CO₂。除此之外，胺化过程可在中性条件下进行，无需使用游离胺，具有广泛的官能团兼容性，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 研究背景及本文的工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

前期的研究表明，Ni(0)与强σ给电子配体形成的配合物可以催化苯酚发生在普通钯催化剂条件下不能进行的交叉偶联反应。反应由苯酚的芳基C-O键氧化加成启动。作者由此推测在没有任何偶联体的情况下，芳基氨基甲酸酯在低价镍催化剂的作用下，通过芳基C-O键氧化加成、消除CO₂和还原消除形成芳基C-N键可能实现脱羧胺化过程（图1b）。为了验证这一假设的可行性，作者考察了在一系列σ给电子配体的存在下，镍催化氨基甲酸酯1a的反应情况（图2）。通过系统的配体筛选，他们发现1,2-双(二环己基膦)乙烷（3b）和氮杂环卡宾（3f）参与反应，分别以62%和36%的收率获得预期的胺化产物（2a）。作者最近报道了一种新的聚合物负载的膦配体3g，它具有刚性的1,2-双(二苯基膦)苯单元，可用作聚苯乙烯为载体上的四重交联单元。3g中独特的双膦结构导致金属中心与双膦单元选择性地1：1络合，并抑制了双金属中心引发的副反应。因此，用3g代替简单的非负载的膦配体在金属催化反应中具有明显的优势。配体3g合成方便，可以从商品化的试剂出发两步合成。作者接下来考察了配体3g对促进镍催化1a脱羧反应的效果，使用3g能将反应的产率提高到94%，但3g本身并不能催化这种脱羧胺化反应。催化剂可循环使用两次而不发生明显的产率减少（第二次循环收率为96%；第三次循环收率为89%）。Ni(cod)₂和3g的负载量可降低至2.5或3 mol%，催化活性不受到明显影响。以上结果表明，固定催化剂提供了一种新的方法来实现催化反应，而通过简单的均相催化剂很难实现。

图2. 配体对镍催化氨基甲酸酯脱羧反应的影响。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者利用该体系考察了芳基氨基甲酸酯脱羧反应的底物适用范围（图3）。反应可兼容多种官能团取代的芳基氨基甲酸酯，包括醚（1c）、氟（1d和1e）、羰基（1f-1i、1p-1z）、硼酸酯（1k）、杂芳基（1l-1n）和甲酰基（1g、1h、1p-1z）。此前尚无其他钯催化卤代烃的酰胺化能兼容甲酰基，突出了这种脱羧方法在合成甲酰基取代的苯胺衍生物方面比现有胺化方法的优势。环状胺衍生的芳基氨基甲酸酯可作为良好的底物制备相应的含吡咯烷（2s）、哌啶（2q、2r和2u）、哌嗪（2t）和1,4-二氮杂环（2v）取代的芳香胺。α-手性中心（2s）和Boc保护基（2t和2v）在反应过程中也不受到影响，含非环仲氨基的芳基氨基甲酸酯也可顺利脱羧得到相应的苯胺衍生物2w-2z。伯胺衍生的氨基甲酸酯不能进行脱羧反应，但使用N-苄基保护基（2x），可以用该方法在脱苄基化后得到二级苯胺衍生物。二芳基（2y）和三芳基胺（2z）也可以通过这种催化脱羧的方式进行制备。

图3. 底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了探究反应的机理，作者通过比较一系列电性不同的芳基氨基甲酸酯脱羧反应的速率来研究取代基效应。氨基甲酸酯的反应速率符合一级动力学。他们进一步通过对反应速率常数（k_obs）的比较考察了取代基对反应的影响，缺电子苯酚（1g）衍生的氨基甲酸酯反应的速率比电中性的苯酚（即1b）衍生的高50倍，后者的反应速率是富电子底物1c衍生的5倍。反应速率对芳基氨基甲酸酯中氨基的电性不太敏感：苯胺衍生物的k_rel值在0.8~1.1之间（图4b），苄胺衍生物的k_rel值在0.6~0.7之间。这些结果表明，芳基氨基甲酸酯芳基C-O键（A→B，图1b）的氧化加成是决速步，而不是消除CO₂（B→C）或还原消除（C→A）。

图4. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Ni(0)/3g催化剂对两种不同的芳基氨基甲酸酯（1b和1ag）混合物进行脱羧可形成交叉产物2ah和2ai、分子内胺化产物2b和2ag（图4d），表明氧化加成配合物B与离子对B'处于平衡状态（图1b）。在160 ℃加热时，B'中的氨基甲酸根阴离子在一定程度上与固体载体分离，从而导致阴离子交换形成交叉产物。

这种作者还通过酚、吡啶和有机金属试剂的三组分反应直接获得各种N-芳基哌啶类化合物。例如，芳氧羰基吡啶鎓4可以很容易地由相应的苯酚和吡啶制得，随后在4位使用有机锌试剂进行烷基化或芳基化，并在Ni(0)/3g催化剂的作用下，经过氢化反应得到氨基甲酸酯1aj，脱羧后生成N-芳基化产物2aj。苯氧基既可作为吡啶的活化基团，又可作为芳基化试剂。

图5. 合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

本文报道了一种镍催化芳基氨基甲酸酯的脱羧胺化反应，由此可以直接合成各种芳香胺，该方法无需使用游离的胺源，具有更广泛的官能团兼容性，特别是能兼容甲酰基。该工作提供了一种非常实用的C-N键形成的方法，在合成和药物分子设计中具有重要的应用价值。

来源：x-mol