能否有效地发展新型的交叉偶联反应取决于化学家对有机金属中间体的转化能力。例如，Pd(II)中间体I在Suzuki-Miyaura交叉偶联中可与有机硼试剂进行转金属化，在Heck反应中可对烯烃插入，随后进行β-H消除（图1）。非共轭双烯广泛存在与天然产物及生物活性分子中，尽管人们已经发展了多种催化条件下的炔烃的氢烯丙基化来实现1,4-二烯的合成，但通过炔烃的氢烯丙基化的方法来构建1,5-二烯一直难以实现。

中国科学院大连化学物理研究所的陈庆安研究员课题组致力于烯/炔烃的选择性官能化反应研究。此前，该课题组已成功利用两种催化剂Rh-H和Pd-H，以廉价的大宗化学品异戊二烯为原料，实现了吲哚和异戊二烯的戊烯基化反应高选择性地生成（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 5438）。最近，陈庆安研究员课题组受前人工作的启发，设想通过研究烯基钯(II)中间体II的反应活性来获取非共轭双烯。早期的研究证实，Pd-H键可以插入到炔中形成乙烯基钯物种II。考虑到这一点，作者想通过调控Pd(II)物种II转金属化或者β-H消除的反应性来选择性地得到1,4-或1,5-二烯。最终，他们通过选择合适的配体和促进剂区域可控地合成了相应的非共轭烯烃。相关工作发表在Chemical Science上，第一作者为博士研究生季定纬。

图1. Pd(II)物种的多样反应性。图片来源：Chem. Sci.

作者以1-苯基-1-丙炔1a和烯丙基硼酸频哪醇酯2a作为模型底物，对配体和添加剂进行了考察（图2）。在Pd₂(dba)₃（2.5mol%）和质子源ⁿBuOH（2.0当量）的存在下，反应使用PPhCy₂和PCy₃等单膦配体可以得到主要产物1,5-二烯。在PCy₃的存在下，反应以18%的产率得到1,5-二烯3a，且伴随着痕量的1,4-二烯4a和4a'的混合物。加入10mol%的1-金刚烷甲酸，3a的产率提高到了83%，且具有优异的选择性。使用双膦配体仅得到痕量的1,5-二烯3a，主要是由于配体占据了Pd-H物种β-H消除所需的空配位。

图2. 氢烯丙基化反应中配体和促进剂的考察。图片来源：Chem. Sci.

接下来，作者希望选择性地制备副产物1,4-二烯4a，它是通过炔1a和烯丙基硼化物2a直接偶联获得。为了改变反应的区域选择性，作者设想通过共催化的方式实现这一过程，并对共催化剂进行考察，发现Cu(OAc)₂可以促进4a/4a'的形成。使用双膦配体如dppe和dpp-benz可以得到产率更高的4a/4a'。使用甲醇代替丁醇作为质子源，能将4a的产率提高到79%。作者随后对底物的适用范围进行考察，不同底物均能以中等至良好的产率和优秀的选择性得到各种1,5-二烯（3vs 4 > 20：1）。给电子基团修饰的底物可以顺利地发生反应得到1,5-二烯3b-3d。体系对卤素原子如氟和氯也具有良好的兼容性，分别以74%和78%的产率得到产物3e和3f。带有吸电子取代基（CF₃、Ph、Ac和CO₂Me）的芳基炔反应活性更高，以高产率（81-90%）得到线性产物（3g-3j）。间位取代的1-芳基炔1k-1m参与反应也具有良好的选择性。炔烃的空间位阻会影响反应性，3n的产率仅为52%。使用2-萘基取代苯基时，底物转化成线性产物3o和支链产物3o'的混合物，比例为1：1.7，支链产物3o'可能来源于η³-π-苄基钯中间体。吡啶修饰的底物在以往报道的钯催化体系中不兼容，在该反应体系下也能以中等的产率产生3r和3s。雌酮衍生物1t通过后期修饰可以得到3t，产率为38%。

图3. 炔烃的区域选择性氢烯丙基化。图片来源：Chem. Sci.

作者继续考察了合成1,4-二烯的底物适用范围。使用Pd/Cu组合催化体系，各种炔烃均能转化为相应的1,4-二烯。给电子基团修饰的底物能以中等至良好的区域选择性得到非共轭双烯（4b-4d，4k，4m），吸电子基团修饰的底物产率和选择性更好（4e-4j，4l）。邻位取代的炔烃1n空间位阻较大，没有反应活性。2p参与反应得到4p和4p'，产率为49%，同时伴有少量异构化副产物（1-苯基-1,3-丁二烯）。1-苯基-1-己炔1q和2a发生交叉偶联得到1,4-二烯产物4q/4q'，没有发现任何1,3-二烯副产物。杂环取代的炔烃（1r和1s）和雌酮衍生物都能成功地转化为1,4-二烯产物。

图4. 端炔和二炔的氢烯丙基化。图片来源：Chem. Sci.

除内炔烃外，末端炔烃1u与烯丙基频哪醇酯2a偶联得到1,5-二烯3a（图4）。二（1-丙炔基）苯1v和1w可顺利发生双烯丙基化，具有优秀的选择性和中等产率。作者还在该反应条件下考察了烯丙基硼酸酯的适用范围（图5）。底物2b-2d进行烯丙基-烯丙基偶联时反应性较低，与Morken小组先前的报道一致。Cu(OAc)₂可作为促进金属转移的促进剂，3x和3y的收率分别上升至34%和38%。反应都得到了线性-支链偶联产物，这种选择性在Suzuki型烯丙基-烯丙基偶联反应中很少见。

图5. 烯丙基硼酸酯的底物适用范围。图片来源：Chem. Sci.

作者提出了以下反应机理（图6A）。首先，羧酸对Pd(0)前体氧化加成产生氢化Pd(II)物种A，炔1顺式迁移插入到Pd(II)-H物种A中得到乙烯基Pd中间体B，对于1,5-二烯，在单膦配体的存在下，复合物B的空配位点不会影响β-H消除，随后生成联烯5并重新插入Pd(II)-H物种，形成π-烯丙基Pd中间体C，随后亲电中间体C与烯丙基硼酸酯2a反应，得到双（烯丙基）Pd物种D，还原消除产生烯丙基-烯丙基偶联产物3a，并再生Pd(0)催化剂。在Cu(II)共催化的情况下，烯丙基硼酸酯2a可顺利转金属化产生烯丙基铜物种2'。然而，当与双齿配体配位时，乙烯基Pd中间体B优先与烯丙基铜物种2'直接转金属化形成D'，而不是经历β-H消除产生联烯5，D'还原消除产生1,4-二烯4a。为了探究是否存在联烯中间体，作者在两种标准条件下将苯基联烯5与烯丙基硼酸酯2a偶联（图6B）。联烯转化为1,5-二烯3a，产率为46%。其在Pd/Cu双催化体系下没有形成4a或4a'，证实了1,4-二烯产物不是由烯丙基硼酸酯2a加成到联烯5而产生的。他们还使用氘代的炔1a-d₃或甲醇进行氢烯丙基化反应（图6C），1a-d₃作为底物时，氘标记物掺杂到1,5-二烯3a-d_n的α、β和γ位。氘代甲醇作为质子源时可观察到类似的氘代结果。在Pd/Cu双催化体系下使用1a-d₃进行实验时，氘标记在1,4-二烯4a-d_n中保持原样，使用氘代甲醇时仅得到α-氘代产物，表明在Pd/Cu催化体系下不涉及β-H消除。

图6. 反应机理的研究。图片来源：Chem. Sci.

总结

陈庆安课题组报道了炔烃氢烯丙基化的方法合成1,4-二烯和1,5-二烯，该方法成功的关键是乙烯基Pd中间体具有灵活可调控的反应性。酸添加剂与单膦配体结合可促进烯丙基-烯丙基偶联的β-H消除，而在双膦配体存在下加入铜共催化剂可促进乙烯基-烯丙基偶联的直接转金属化。该方法不仅是对传统二烯合成方法的重要补充，而且对相关催化方法的发展具有重要的指导意义。

来源：X-MOL