Pinnatoxin A的全合成

Zakarian

CE Stivala，A。Zakarian，J。Am 。化学。SOC。 2008年，130，3774-3776。

DOI： 10.1021 / ja800435j

多么复杂的分子！尽管如此，Pinnatoxin A已经存在了一段时间，并且总有几种合成方法 - 最值得注意的是Kishi。有了这个尺寸的目标，我们必须从彻底的反复合成开始。将分子分成两半，分离两个多环系统，通过醛的烷基化计划统一，其可以再氧化以形成A-环亚胺。 然后可以使用RCM来完成宏周期。

BCD-dispiroketal将由1,4-二酮产生，由两个在sp ² -sp ³ Suzuki偶联中统一的片段构建。另一个包含AGEF系统的片段是以更加逐步的方式构建的; 来自a的A环Staudinger还原叠氮化物并环化成酮。G环通过分子内醛醇反应安装 ，关键的四元立体中心在 Ireland-Claisen重排中产生。重排前体 - 不饱和酯 - 很容易被解构为源自D-核糖的醇伴侣，以及使用辅助控制烷基化构建的酸配偶体。

片段合成的很大一部分在导致该合成的其他论文中提出。D-核糖的操作和G环的构建在 Tetrahedron Lett中。来自去年的论文和BCD disiroketal在Org中呈现。快报。然后呢。我认为值得快速浏览一下这篇论文，因为螺旋缩酮化反应的结果很有意思。Kishi和Inoue / Hirama都使用类似的化学方法来构建该系统，其中所需产物含有双端基异构稳定化，但得到的结果不同，归因于Kishi案例中C-15羟基的甲硅烷基化。然而，Zakarian还注意到两组使用不同的溶剂系统，因此他尝试了各种溶剂，去除了MeOH中的保护基团，然后在第二种溶剂中继续反应。非极性溶剂比极性溶剂如甲醇更有利于所需产物。

在该JACS论文中更彻底地研究了其他大片段的构建。通过在逆向合成中建议的方法产生的关键环化前体，它们已准备好进行一些爱尔兰阴离子加速重排作用。他们用手性Koga型手性氨基化锂处理不饱和酯，得到Z-烯醇化物，其被捕获为三甲基甲硅烷基乙烯酮缩醛。随着升温至室温，3,3-sigmatropic重排给出了所需的四元中心，产量极高。

新双键的还原裂解和PMB基团的去保护留下一对伯醇，其在 Swern氧化后进行区域选择性醛醇缩合以得到所需的G-环。

为了偶联两个完成的主要片段，使用明显老派的锂/卤素交换和加成反应。然后将醇产物再氧化成酮，这对于后来的亚胺形成是必需的。然而，在此之前，他们需要使用Grubbs反应完成大周期。在该反应中，形成了不止一种产物，考虑到不饱和度，这并不是真正的意外。然而，副产品的结构也很好！

随着大环完成，是时候形成EF缩酮，用LiBF ₄在湿异丙醇中除去亚苄基缩酮，然后自发环化到C-25酮上。正如我在序言中所说，A环最终是通过将游离胺（通过叠氮化物与叠氮化物的置换，然后Staudinger还原产生）环化到酮上而安装的，这需要Kishi在其合成中使用的相当苛刻的条件。 。这个完全合成是由一个非常小的团队完成的一个很棒的工作！