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膦催化[3 + 2]环化：5-（叔丁基）-2-苯基-1-甲苯磺酰基-3-吡咯啉-3-羧酸乙酯的合成
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讨论
氮杂环是许多天然产物和药物的核心结构单元。其中，吡咯啉是天然产物和生物活性分子特别普遍。自Lu的开创性发现以来，亚胺和丙二烯的膦催化[3 + 2]环化现在是构建吡咯啉最有吸引力的方法之一。我们的第组和第已经独立地开发了γ-取代的烯醇化物与N之间的膦催化的丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环化 - 磺酰亚胺，扩大了可获得的吡咯烷结构的范围，从而允许制备几种具有生物学重要性的天然产物和分子（参见下文）（方案1）。
方案1提出了丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环化的潜在机制。两性离子中间体甲，从除了三-的生成Ñ丁基膦到allenoate 1，增加了亚胺 2以形成鏻酰胺乙。分子内加成的酰胺阴离子到vinylphosphonium的带来叶立德Ç。在最后的中间随后质子转移的结果d，解离的3-吡咯啉3和三- Ñ丁基膦。近年来，已报道了许多新的膦催化的[3 + 2]亚胺 - 丙二烯环及其合成应用。这些进展是本附录的重点。
方案1. Kwon合成四取代的吡咯啉
在2005年，权和同事发现，在亲核的三存在Ñ丁基膦，各种γ取代的联烯酸酯和Ñ -sulfonylimines经历[3 + 2] annulations，得到官能化的吡咯啉以优良产率和高非对映选择性（方案1）。，Shi和Zhao同时公开了类似的结果，他们使用二甲基苯基膦作为乙基戊-2,3-二烯酸乙酯[3 + 2]环化的催化剂（方案2）。
方案2.Shi形成四取代的吡咯啉衍生物
在2007年，他和同事证明，空气稳定且易得的1,3,5-三氮杂-7-磷杂金刚烷（PTA）是一种实用且通用的亲核膦催化剂，用于4- [3 + 2]环的4-用N-甲基香草醛亚胺取代2,3-丁二烯酸酯，以良好至极好的产率递送官能化的吡咯啉（方案3）。
方案3.他是PTA催化的丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环加成反应
除了N-磺酰亚胺，他发现N-硫代磷酸亚胺（4）在三苯基膦（PPh 3）或PTA 存在下，容易与烯丙基乙酸酯或γ-取代的烯丙酸酯进行Lu [3 + 2]环化，得到相应的N - （thio）磷酰基3-吡咯啉5，中等至高产率且具有良好的非对映选择性（方案4）。8在酸性条件下在MeOH中实现硫代磷酰基的准备脱保护。
方案4.他是[3 + 2]与N-硫代磷酸亚胺的丙氨酸环
2017年，Wu及其同事报道了膦催化的[3 + 2] N-烯丙基氟化亚胺与烯醇化物的环化。在60℃下使用20mol％的PCy 3作为甲苯中的催化剂，他们以中等收率制备了一系列氟化吡咯啉（6）（方案5）。他们在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）存在下通过脱氢芳构化将这些产物3-吡咯烷转化为氟化吡咯7，产率高至极好。
方案5. Wu的膦催化的[3 + 2] N-芳基氟化亚胺与烯醇化物的环化
2012年，叶和同事描述了环亚胺在膦酸催化的[3 + 2]环中与烯丙基乙酯一起使用，以中等至良好的产率和高区域选择性制备功能化的磺胺结合的吡咯啉（8）（方案6） 。
方案6. Ye的官能化吡咯啉的制备
在使用环状亚胺生成一类官能化二氢吡咯的成功之后，Guo 和Wang 独立地公开了氨基磺酸酯衍生的环状亚胺作为[3 + 2]环化配偶体的应用（方案7）。在催化量的PPh 3存在下，它们的反应得到各种官能化的环状氨基磺酸酯（9），具有许多取代模式，产率极高。
方案7. Guo和Wang的官能化环状氨基磺酸酯的合成
随后，Ma和同事们公开了高效的1,3-双（二苯基膦基）丙烷（DPPP）催化的一锅顺序[3 + 2] / [3 + 2]环烯酸酯与环状喹唑啉-5-酮的环化提供N-稠合多环化合物（11，方案8）。第一[3 + 2]环的产物是缺电子烯烃，提示第二丙二烯-烯烃[3 + 2]环。该反应特别区域和非对映选择性。
方案8.Ma的官能化多环化合物的合成
通过进一步优化，Ma和同事证明了环状喹唑啉-5-酮的选择性[3 + 2]环（方案9）。不像在其先前的报告中描述，在这里，在催化PPH的存在下的双流程3中，仅丙二烯-亚胺[3 + 2]环发生，顺利家具三环二氢吡咯衍生物以优良产率。
方案9.Ma的官能化二氢吡咯并喹唑啉-5-酮的合成
2011年，Loh报道了一种优雅且高效的途径，用于从N-磺酰基烷基亚胺中取代官能化的2-烷基取代的吡咯啉。 Ñ磺酰alkylimines可能难以处理，因为它们容易通过水解分解，阻碍它们的适用性在许多膦催化的反应。在三甲基膦的存在下，Loh证明3-丁炔酸酯原位异构化成2,3-丁二烯酸酯并随后通过[3 + 2]环加入 N-磺酰基烷基亚胺，以良好的收率得到官能化的吡咯啉（方案10）。
方案10. Loh合成官能化的2-烷基吡咯啉
应用这种新开发的产生2-烷基取代的吡咯啉的方法，Loh完成了（±） - 葡萄糖苷的正式合成，其特征在于涉及形成2,5-二烷基吡咯啉12的步骤，产率为82％（方案11）。后续的八个步骤以极好的产率提供了已知的中间体13。Kerr及其同事之前曾报道过来自中间体13的（±） - 总呋喃西林14的全合成。
方案11. Loh正式合成（±） - 榄香烯
2011年，Kinderman及其同事报告了在Lu的丙二烯亚胺[3 + 2]环中使用稀有2,3- 二烯腈15代替常用的2,3-二烯酸酯（方案12）。他们准备几个吡咯啉衍生物轴承从这些稀有allenenitriles氰基。类似于烯醇化物的反应性，2,3-丁二烯腈的转化也由PPh 3催化，以良好的收率提供氰基取代的吡咯啉（16）。
使用单官能手性膦的对映选择性亚胺 - 亚胺[3 + 2]环
方案12. Kinderman制备氰基吡咯啉
使用单官能手性膦的对映选择性亚胺 - 亚胺[3 + 2]环
在Jacobsen的2008年报告（参见下文）之前，对映选择性丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环与其相应的丙二烯 - 烯[3 + 2]环相比具有挑战性，相对较少的实例产生合成有用的对映选择性水平。 [即，对映体过量（ee）大于90％]。2006年，Gladysz使用手性铼基膦P1用N-甲苯磺酰亚胺催化Lu的[3 + 2] 2,3-丁二烯酸乙酯环（方案13）。采用这种催化剂，所需的吡咯啉以高产率和适度的对映选择性分离。
方案13.使用含铼的膦催化剂，Gladysz的不对称[3 + 2]环
Marinetti是手性吡咯啉构建领域的先驱之一，报告了各种手性膦催化剂及其不对称诱导能力的研究。在轴向和平面手性的许多容易得到的手性膦，他们测试了几种诱导吡咯啉的对映选择性形成，尽管有低的产率和选择性适中（方案14）。方案14中的手性膦产生低至中等产率的吡咯啉，具有最小的不对称诱导。初步筛选显示，几种膦催化剂产生中等水平的手性诱导，但这些反应的低产物收率表明几乎没有合成效用。
方案14. Marinetti筛选[3 + 2]环的手性膦，得到吡咯啉
在广泛寻找用于对映选择性形成吡咯啉的理想催化剂后，Marinetti发现Gladiali的phosphepine P6具有中等对映控制（方案15）。，他们在合成从各个呈现活化基团与一系列的空间影响，尽管有适度的对映选择性底物中等产率的吡咯啉。
方案15. Marinetti的不对称[3 + 2]环形成吡咯啉
仅存在使用缺乏氢键基序的手性膦的高效不对称丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环的单一报道。2014年，Kwon及其同事开发了两种新的假对映体[2.2.1]双环膦 - 内 -苯基 - HypPhos（P7）和外 -苯基 - HypPhos（P8） - 来自天然存在的反式 -4-羟基-1-脯氨酸（Hyp），分五个步骤。两种桥联双环P-手性膦均有效促进γ-取代的烯醇化物与活化亚胺的[3 + 2]环化，以高产率和高ee提供各种手性官能化二氢吡咯（方案16）。该方法已应用于1,2,3,5-取代的吡咯啉衍生物的合成，提供了一种可用于体内抗癌治疗的香叶基香叶基转移酶I型（GGTase-I）抑制剂 。的HypPhos的两种配体P7和P8，与其他8个类似物一起，是目前可从Sigma-Aldrich获得。
方案16. Kwon合成对映体富集的二氢吡咯
尽管endo - 和exo -phenyl-HypPhos表现为假对映体，形成相反对映体形式的1,2,3,5-四取代吡咯啉，但它们在使用简单时都提供了（S）-1,2,3-三取代吡咯啉allenoates缺乏g-取代基。特别地，内 -苯基-HypPhos提供具有更高ee的（S）-1,2,3-三取代的吡咯啉。为了用P-立体异构的2-磷杂双环[2.2.1]庚烷支架制备手性膦，最近（在2018年）我们采用天然萜类香芹酮作为起始原料。香叶烯的异丙烯基取代基的加氢脱烯基化允许产生外 - 和 - 内 -苯基 - CarvoPhos配体P9和P10。这些新型P-立体异构手性膦P9和P10应用于烯丙酸盐和亚胺的对映选择性[3 + 2]环，以获得一系列1,2,3,5-四取代的吡咯啉，产率高且具有高ee（方案17） ）。特别是，制备了具有生物活性的小分子（R）-efsevin，产率为93％，ee为84％。
方案17. Kwon合成对映体富集的吡咯啉
2012年，Kwon小组强调了HypPhos催化的丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环化在（+） - ibophyllidine的第一次对映选择性全合成中的合成效用。27这一成果也标志着采用膦催化的丙二烯-亚胺[3 + 2]环一个复杂的天然产品的第一非正规总合成。从N -Boc-吲哚-3-亚胺17开始，关键转化 - 不对称[3 + 2]环化 - 由内 -苯基-HypPhos（P7）催化。反应得到吡咯啉 18产率为93％，ee为99％（方案18）。当以约30g的规模运行时，环形化以94％的产率和97％的ee进行。这种强大的磷化氢催化的不对称[3 + 2]环化设定了ibophyllidine中的两个立体中心，效率极高。从对映体纯吡咯啉18以13个步骤完成（+） - ibophyllidine 19的全合成。
方案18. Kwon的对映选择性全合成（+） - ibophyllidine
2016年，Kwon等人。描述了在生物活性天然产物（ - ） - actinophyllic的全合成中构建吡咯啉中间体20的另一种HypPhos催化的[3 + 2]环庚基烯酸酯与N-（邻硝基苯磺酰基）（ 邻 -肌酰）亚胺的环化反应。酸式盐酸盐（21，方案19）。的组合内切 - p -anisyl-HypPhos（P12）和（小号）-BINOL促进了99％产率和94％ee的改造的环加成。值得注意的是，使用（R）-BINOL作为添加剂提供了与（R）-BINOL相同的对映选择性。S）-BINOL。
使用多官能手性膦的对映选择性丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环
方案19. Kwon全部合成（ - ） - actinophyllic acid
使用多官能手性膦的对映选择性丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环
通过[3 + 2]亚胺与亚胺的环化合成对映体纯二氢吡咯的早期努力仅取得了有限的成功。2008年，Jacobsen及其同事介绍了双功能硫脲膦催化剂P13，用于二苯基膦基亚胺不对称[3 + 2]环化烯醇化物（22）。该协议提供宽范围的取代的二氢吡咯（的23在良好的产率）具有非常高的对映选择性（方案20）。加入水和三乙胺增加了反应速率并抑制了不希望的副产物。通过计算方式研究了添加水的效果 - 通过促进环化期间的质子转移来提高反应效率。
方案20.雅各布森的吡咯啉的不对称合成
Lu在2012年报道了使用氨基酸衍生的手性膦P14进行不对称诱导的优雅方法。让人联想到雅各布森的方法，他们使用空间要求的二苯基膦基亚胺来实现高对映体控制（方案21）。除烷基亚胺外，芳基亚胺还提供了具有高效率和ee的官能化吡咯啉。使用Jacobsen和Lu的系统，可以获得2-吡咯啉的两种对映体用于合成应用。
方案21.Lu的对映选择性合成2-烷基 - 和2-芳基 - 取代的吡咯啉-3-羧酸酯
在同一篇文章中，Lu和同事描述了生物碱天然产物（+） - trachelanthamidine（26）的正式合成，其中丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环化作为关键步骤，使用手性膦催化剂P14（方案22）。进行几个后续的官能团操作以除去磷酰基和甲硅烷基保护基团。用对甲苯磺酰氯磺酰化游离吡咯啉氨基使得靶25向（+） - trachelanthamidine（26）形式合成。这个简短的正式综合证实了这一关键[3 + 2]环化在天然产物合成中的适用性。
方案22. Lu的正式合成（+） - trachelanthamidine
在2013年，Guo组通过由1-异亮氨酸衍生的双功能N-酰基氨基膦P15 催化的反应证明了官能化的三环氨基磺酸酯的形成（方案23）。转化过程使得手性氨基磺酸酯稠合的二氢吡咯以良好的收率和中等至优异的ee进行。
方案23. Guo的官能化三环亚磺酰胺的不对称合成
2014年，Toffano和Vo-Thanh报道了由1-脯氨酸衍生的手性硫脲 - 膦有机催化剂的合成。33所得的环，但是，使用该催化剂时，产生了在低的EE二氢P16 （方案24）。
方案24. Toffano和Vo-Thanh在不对称丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环中使用硫脲 - 膦有机催化剂
2016年，Lu集团研究了双功能手性膦 P17作为催化剂，用于简单和γ-取代的烯醇化物的靛红衍生的酮亚胺的对映选择性[3 + 2]环（方案25）。在双功能手性膦的催化量存在P17，独特-3,2'-吡咯烷基spirooxindoles以高度对映体选择性的方式和良好的收率合成。
方案25. Lu的对映选择性膦催化的烯醇化物[3 + 2]环加成与靛红衍生的酮亚胺
Kumar及其同事使用Zhao的N-酰氨基膦P15作为合成3,2'-二氢吡咯基螺吲哚的催化剂进行了类似的转化，具有高效和优异的对映选择性（方案26）。
方案26. Kumar在丙二烯亚胺[3 + 2]环中使用Zhao的手性膦催化剂
最近，Kitagaki及其同事证明了平面手性[2.2]对环芳烷基膦 - 苯酚催化剂P18，其特征在于假 - 邻位取代的[2.2]对乙酰基甲醇骨架和二芳基膦基团之间的苯环间隔基，高效地介导烯醇化物和N-肌氨酸亚胺的对映选择性[3 + 2]环化（方案27）。36该催化剂提供的对映选择性高达92％-the最高迄今报道的与未取代的丙二烯酯的膦催化annulations Ñ -tosylaldimines。
方案27. Kitagaki 用于丙二烯亚胺[3 + 2]环的平面手性[2.2]对环芳烷基膦 - 苯酚催化剂
总之，在温和条件下，膦类催化的[3 + 2]丙二烯和亚胺环可以是区域选择性和立体选择性合成的有效方案，其具有多种官能团的有价值的取代的吡咯啉。这些方法很有趣，因为在大多数情况下，看似无害的膦作为催化剂起作用而不需要额外的配体或添加剂。膦催化的丙二烯 - 亚胺[3 + 2]环的广泛底物范围已被用于重要的生物活性生物碱天然产物和药物相关化合物的总合成中。这种[3 + 2]环化应该在其他天然产物，生物活性分子和功能材料的合成中找到更广泛的应用。
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