有立体中心的不饱和无环烃骨架的有效构造代表了有机化学中最具挑战性的任务之一。在之前的科研工作者不断探索，已证明过渡金属催化的烯烃－炔烃偶联反应为此提供了潜在的解决方案。在该反应中，阳离子钌配合物催化单取代烯烃与炔烃的顺式加成，导致在各种复杂的生物活性化合物和天然产物中形成1，4-二烯，像(+)-山莨菪素A，两性内酯P等等。但是，与单取代的烯烃不同，使用多取代的烯烃，特别是三取代的烯烃进行类似反应的成功相对较少。利用多官能团化的烯烃与炔烃偶联，可以为构建分子的复杂性提供一条捷径。因此，将底物范围扩大到无活性的高阶烯烃是一个非常重要的问题。

转化过程通过钌烷基环戊烯中间体（II，方案1a）进行，该中间体可通过连续的β-H消除得到1,4-二烯产物。当以三取代烯烃为底物时，在环戊烯II的形成过程中，空间碰撞增加，β-氢化物消除所需的几何构型也导致与支化取代基进一步的空间相互作用。到目前为止，只实现了钌催化的三取代烯烃与炔烃的分子内偶联反应(方案1b)。三取代烯烃的分子间烯烃−炔烃偶联反应仍然非常具有挑战性，需要开发新的策略来快速获得具有较大结构复杂性的目标。在Ru催化的烯烃−炔烃偶联反应中，含三个烷基取代基的烯烃是无反应的，但在烯烃上使用可交换取代基，其空间位阻和电子性质提供了适当的反应性，将是一种有吸引力的替代方法。最近关于1,2-双硼酸乙烯酯化合物的便捷获取方法及其对连续C-C键形成反应的出色反应的报道使作者考虑将其用于Ru催化的反应中。尽管取代的乙烯基双（硼酸酯）具有相当大的空间体积，它们仍可以用作三取代的烯烃等效物，从而提供了进入相应的（E，E）-3,4-二硼基-1,4-二烯的途径（方案1 c） 。

与简单的三取代烯烃相比，取代的乙烯基双（硼酸酯）显示出更高的反应性。首先，硼的平面性质，三价性质和sp²杂化可以减轻中间体II和β-氢化物消除过程中的空间应变。其次，未填充的硼的p轨道通过降低烯烃的LUMO能量有助于促进钌与双键的络合。最后，在烯烃上引入定向基团进一步提高了反应性。底物的螯合活化和β-氢化物活化均可帮助降低取代基的抑制作用。此外，生成的双（硼酸酯）化合物是用于复杂分子的简明合成的通用构建基块。硼酸酯部分可以迅速转化为其他功能。例如，醛与烯丙基硼酸酯的立体选择性烯丙基硼化提供了一种可靠的方法来获得均烯丙基醇，后者是制造聚酮天然产物的重要组成部分。硼酸乙烯基酯也可用于引入各种官能团，例如羰基，卤化物，烷基或芳基。

最初，选择三取代的N-氨基甲酸酯烯丙基二硼烷基烯烃2a作为与炔烃偶联的模型底物。在CpRu（CH₃CN）₃PF₆存在下，将2a顺式加成至2-丁炔（1a）可产生相应的3,4-二硼基-1,4-二烯3a，产率为71％，具有优异的几何选择性（eq1）。为了使产物对色谱分离更稳定，作者在糠醛4a的存在下进行了Ru催化的烯烃-炔烃偶联反应（Table1）。

令人欣慰的，这三组分偶合反应在丙酮中顺利发生在室温下，得到高烯丙基醇5a中以58％的产率，为3:1 z/e具有优异的异构体混合物的非对映选择性。在这种情况下，由于C_B周围的位阻，仅观察到C_A的烯丙基化。5a的 NOE分析表明，C³–C⁴双键主要几何结构的立体化学是Z构型。其他数据见下表。

我们提出钌催化剂由于其与醛的配位在烯丙基硼化过程中可能存在问题。当烯烃-炔烃偶联反应完成后添加醛时，分离出预期产物5a的收率为81％，并且仅观察到单一的几何异构体（方案2a）。为了避免羟基和硼酸酯之间的相互作用，进行了进一步的保护过程。以89％的产率获得作为单一异构体的乙酰化产物6a（方案 2b）。

在确定了最佳条件后，作者开始对该三组分反应中的醛进行了底物适用性考察。芳基和烷基取代醛与生成的烯丙基硼酸酯3a反应生成相应的3，5二烯基高烯丙酸乙酸酯，产率高，立体选择性中等到优良(方案3，6a−6i)。苯甲醛以77%的收率得到目标产物6b，Z选择性高(C3、−、C4)。含电子给体(-OMe，6c)或吸电子基团(-NO2，6d)的芳香醛与硼酸烯丙酯3a反应平稳，产率分别为78%和77%。当使用4-甲氧基苯甲醛时，Z/E选择性较低(约8：1)。在标准反应条件下，芳环上的溴取代基具有较好的耐受性，为其进一步改性(6E，70%)提供了更多的机会。与芳醛相比，脂肪醛(如丙醛)与烯丙基硼酸酯3a反应得到的产物6f的产率为85%，具有良好的非对映选择性，但Z/E(C3−C4)较低(3：1)。α，β-不饱和醛得到相应的乙酰化3，5-二烯基高烯丙醇(6g，6h)，产率分别为71%和56%。与醛不同，烯丙基硼酸酯与酮的加成要慢得多。用CF3取代的炔基酮作为烯丙化基团，无需乙酰化即可合成3，5-二烯基高烯丙醇6I，收率38%，Z/E(C3，−，C4)比为10：1。

接下来，作者进一步的工艺优化反应条件以各种炔烃和烯烃（方案3，6J - 6Q）。对称炔烃，包括3-己炔，4-辛炔和-3-炔-1,6-二乙酸己酯，都以87％，77％和62％的比例提供了相应的1,3-二烯产物6j - 6l， 分别。这些结果表明，钌催化的烯烃－炔烃偶联反应取决于炔烃的空间位阻。此外，具有不同保护基团的2,3-二硼烷基烯丙基胺（包括苄氧羰基，甲氧羰基，三氟乙酰基，苯甲酰基和新戊酰基）与3-己炔和苯甲醛平滑反应，得到相应的产物6m - 6q产量中等至良好。特别是，较小的空间位氨基甲酸甲酯会与炔烃产生最佳偶联反应性（6n，97％）。当使用三氟乙酰基保护的2,3-二硼烷基烯丙基胺时，C 3 -C 4双键的Z：E比降低至2.6：1（6o，69％）。

当使用非对称炔烃作为底物时，烯烃-炔烃偶联的区域选择性成为一个主要问题（方案4）。发现在R¹和R²的尺寸完全不同的情况下可以获得优异的区域选择性。使用N- TFA保护的二硼烷基烯丙基胺与叔丁基二甲基（（2-（丙-1-炔-1-基）环己基）氧基）硅烷偶合，得到11：1的线性至分支区域选择性。与在DCE中相比，在丙酮中可以获得更好的线性区域选择性。炔烃上空间更庞大的基团（例如叔丁基和三甲基甲硅烷基）可提高区域选择性（3ac，77％，3ad，78％）。与末端炔烃的反应产生线性异构体，其为主要产物，产率为71％（3ae）。

接下来，作者在钌催化的烯烃－炔烃偶联反应中测试了各种甲硅烷基取代的不对称炔烃（方案5）。不仅三甲基甲硅烷基取代的丙炔，而且叔丁基二甲基甲硅烷基和二甲基苯基甲硅烷基丙炔也分别以71％和47％的产率得到相应的产物6s和6t。甲氧基甲基保护的3-（三甲基甲硅烷基）丙-2-炔-1-醇以60％的收率，以16：1 Z：E（C³–C⁴）选择性提供所需的产物6u。也可以容许苄基和烯丙基取代的甲硅烷基乙炔生成相应的1,3-二烯（6v和6w）的产率分别为59％和75％。

为了证明硼烷基取代基对烯烃的活化作用，进行了双硼酸酯乙烯基2a与叔丁基烯丙基氨基甲酸酯（2a-1）的竞争实验（方案6）。有趣的是，双硼酸乙烯基酯2a与3-己炔的反应性更好，产物3aj的收率为50％，而单取代烯烃2a-1的收率为23％。结果清楚地表明，硼烷基取代基可以促进这种Ru催化的烯烃－炔烃偶联反应。

这种烯烃-炔烃偶联/烯丙基化转化可以按比例放大。通过在DCE中使用5mol％的钌催化剂，以2.5mmol规模分离出77％的所需产物（方案7a）。此外，均丙醇产物中剩余的乙烯基硼可以用作随后合成衍生化的通用工具。硼酸乙烯基酯6a被过硼酸钠氧化，以优异的产率提供抗 -δ-羟基α，β-不饱和酮8（方案 7b）。此外，硼酸乙烯基酯与芳族溴化物的交叉偶联是通过添加钯催化剂和化学计量的碱实现的。生产芳基化产物时，C₅–C₆双键的几何结构略有损失（方案7 c，86％，C₅–C₆上的Z / E = 8：1）。（26）也可以按一锅法顺序进行烯烃-炔烃偶联/烯丙基化/氧化羧化反应（方案7 d）。（27）分离出相应的抗-δ-羟基乙烯基酯11，产率为76％。

https://doi.org/10.1021/jacs.0c01755