吡咯烷和氮杂环丁烷是一类广泛存在于天然产物、医药和农用化学品中的N-杂环支架(如方案1A所示)。五元和四元内环烯氨基甲酸酯是一类多功能的合成子，可通过碳-碳双键的转换合成结构多样化的吡咯烷和氮杂环丁烷。特别是，这些内环烯的二羰基官能化会导致分子的复杂性和多样性。通过这一策略发展了两种通用的方法(方案1B)：一种是环加成反应，包括[4+2]，[3+2]和光诱导的[2+2]环加成反应；另一种是强碱n-BuLi的内环烯基氨基甲酸酯的锂化反应，然后与电泳反应。这两种方法是有用的，并已应用于生物碱、天然产物和生物活性化合物的合成。然而，前者仅对构建双环结构有效，后者由于使用强碱，官能团容忍度有限。尽管最近报道了2-吡咯啉的串联炔基三氟甲基化反应，但该反应仅限于硅炔基三氟酮和Togni试剂，从而限制了其广泛的合成应用。特别是这些方法在合成药理学研究中大量需要的官能化四元氮杂环丁烷方面还没有得到充分的探索。因此，官能化吡咯烷和氮杂环丁烷的新的有效方法是非常重要的。因此，非常需要新的有效的方法来官能团化吡咯烷和氮杂环丁烷。

方案1 之前合成N杂环化合物的方法

最近，来自中国科学院上海有机化学研究所的张新刚教授课题组根据之前通过螯合辅助策略开发了镍催化的烯胺三组分二羰基官能化反应,设想类似的镍催化过程将是合成二羧基吡咯烷和氮杂环丁烷的一个很有前景的补充(方案C)。虽然镍催化的三组分二羰基官能化反应受到越来越多的关注，但这些已开发的方法大多集中在端烯烃的相应反应上，只有少数例子涉及到内烯烃或内环烯，如降冰片烯。过渡金属催化的内环烯-氨基甲酸酯多组分二羰基官能化的例子还没有报道。特别是这些烯烃的二羰基官能化以获得氟。特别是，这些烯烃的二羰基官能化以获得含氟化合物。过渡金属催化的内环烯-氨基甲酸酯多组分二羰基官能化的例子还没有报道。可以克服上述限制，从一锅合成法选择性地将两个不同的组分安装在双键上。具体地说，这条路线将提供一条有效和直接的途径来获得紧张的官能化氮杂环丁醚。在这个镍催化过程中，内环烯氨基甲酸酯上的羰基部分可能起到螯合基团的作用，促进镍物种与碳中心的重组，抑制β-氢化物的消除，从而促进整个催化循环。 

为了验证以上假设，作者选择了N-Boc-2-吡咯啉1a、BrCF₂CO₂Et 2a和芳基锌试剂3a作为模型底物(表1)。2a的使用是因为它的低成本和CO₂Et部分的合成多功能性。此外，在有机分子中引入CF₂基团通常会改善偶极矩，改变构象，并增加与CF₂相邻的基团的酸性。最重要的是，所产生的氟化氨基酸可能为肽基生物活性分子的设计提供一个很好的机会可能。在考察了配体和镍源等一系列反应参数后，我们发现被测配体的空间效应对反应效率有很大的影响。NiCl₂∙DME与空间位阻较大的1，10-邻菲咯啉配体L1结合可得到所需的产物4a，产率为45%，反式选择性高(dr>20：1)(条目1)。使用体积较大的配体6，6’-二甲基-2,2’-联吡啶L2(条目2)也获得了4a的相对产率和高反式选择性。由于交叉偶联副产物5a的严重形成(条目3和4)，基于非空间位阻的邻苯二甲酸二苯基吡啶(Bpy)配体导致4a的产率较低(条目3和4)在所测试的镍盐中，NiCl₂的活性与NiCl₂∙DME相似(条目5)。而使用NiI₂可提高4a的收率至57%(条目6)。通过增加2a的空间位阻进一步优化反应条件有利于反应效率(条目7和8)，并且以2c为底物时可获得80%的分离产率4c(条目8)。大量叔丁酯的使用可能在空间上阻止了它在反应中的分解，因为当使用2a时观察到了严重的脱氟副反应。在没有镍的情况下没有观察到所需的产物(条目9)，没有L1的情况下只获得了14%的4a的收率(条目10)。除镍催化剂外，还检查了钴催化剂。然而，仅观察到10%的预期产物的产率(见支持信息)。因此，这些结果证明了[Ni/L]在促进内环烯氨基甲酸酯二碳官能化中的关键作用。 

条件的筛选

在现有可行的反应条件下，考察了一系列芳基锌试剂对1a与2c的二羰基功能化反应(方案2A)。总体而言，反式选择性高(dr>20：1)，产率由中到高不等。芳基锌试剂的亲核性质不影响反应效率。含给电子或吸电子基团的底物均可提供相应的高效产物(4g-4o)。空间立体芳基锌试剂也适用于该反应，并顺利地提供了相应的产物(4f和4r)。反应表现出良好的官能团耐受性。重要的官能团如硫醚、吗啉、硅醚、二氧戊烷、甚至芳基氯等均与反应条件(4i-4k，4n，4o)相容。含多环芳环底物(4q)和一系列杂环芳烃。乙烯基锌试剂也是一种合适的底物，以异丙酯2b为偶联分子，以43%的产率提供相应的产物4v。然而，由于溴二氟乙酸酯2的严重分解，与炔基锌作为亲核剂没有发生反应。 

方案2A 吡咯啉的芳基二氟烷基化

值得注意的是，环张力较大的四元环不影响2-氮杂西汀1b的反应性，并允许这种镍催化的串联过程与一系列芳基锌试剂有效地进行(方案2B)。通过这种转化可以高效和反式选择性(dr>20：1)获得通过常规方法难以获得的二羰基功能化氮杂环丁烷6的阵列[3b，3c，6]。同样，观察到良好的官能团耐受性(6I，6J，6n)，甚至对芳氯和杂芳烃(6l，6s-6u)也有很好的耐受性。反应还可以延伸到六元和七元环烯酰胺，其中N-Bn二氢吡啶酮和七元烯酰胺顺利地提供了相应的产物(6v-6y)，不需要L1，从而证明了该方案的通用性。

方案 2B 不同数目的内环烯胺基甲酸酯的芳基二氟烷基化

除溴二氟乙酸酯外，溴二氟乙酰胺也适用于该反应，提供了一系列高效率和高反式选择性(dr>20：1)的吡咯烷和氮杂环己基二氟乙酰胺(方案3A)。最值得注意的是，甘氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和2-氨基-3,3-二甲基丁酸衍生的溴二氟乙酰胺等多种氨基酸都适用于该反应，有效地提供了相应的二肽(7d-7f，8d，8e)。即使是含蛋氨酸的底物也顺利地完成了本工艺，而没有中毒镍催化剂(7g)。虽然观察到1：1的非对映选择性，但由于CF₂的独特性质和吡咯烷和氮杂环丁烷支架[1c，1d，5b]的显著生物学性质，这些二肽(7d-7g，8d，8e)在化学生物学上引起了极大的兴趣，但由于缺乏有效的合成方法，这些二肽的可用性受到了限制。重要的是，目前这些二肽的合成也是可以规模化的，这一点通过合成含氮杂环的反式-8d二肽证明了这一点，这表明了该方法的实用性。

方案3A 溴二氟乙酰胺底物的拓展

所得到的化合物4和6可以用作合成氟化肽的有用的构建块。如方案3B所示，叔丁酯通过碱性水解选择性地去保护外消旋4n，得到了高产率(91%)的酸9。9与以阿斯巴甜为基础的二肽11缩合，可得到产率为78%的含氟三肽10，其dr为1：1。随后，用TFA去保护N-Boc，然后与N-Boc-甘氨酸进行第二次缩合，得到总收率82%(2步)的四肽12(dr=1：1)。此外，合成的二肽7和8还可用于肽的延伸。例如，N-Boc在反式-8d的二肽上脱保护，然后与N-博甘氨酸缩合，得到合成有效产率为2：1dr的三肽13。DP-8d和13的产率较低是因为生成了一些不确定的副产物。

方案3B 产物的应用

为了从机理上深入了解该反应，进行了几个实验。以1，4-二硝基苯为电子转移抑制剂以α-环丙基苯乙烯14为自由基探针的实验表明，该反应可能通过单电子转移(SET)途径原位生成的二氟乙酰基参与(方案4A和4B)。还以L1为配体原位合成了[ArNi^II(L1)]配合物(A)(方案4C)，配合物A与1a和2c反应得到吡咯烷4e，产率为44%，交叉偶联副产物5e的产率为23%。同时，通过[Ar-Ni^II(L1)](A)与Cp2Co的平行还原反应生成[Ar-Ni^II(L1)]配合物(B)(方案4D)。其中配合物B的EPR信号与文献中报道的镍(I)配合物相似。然而，在没有还原剂Cp2Co的情况下，没有观察到EPR信号，这表明这两个反应涉及两种不同的镍物种。在[Ar-NiI(L1)](B)的溶液中加入1a和2c也可以得到产率相当的4e，但副产物5e被显著抑制(方案4D)。这些结果表明，[Ar-Ni^II(L1)]和[Ar-Ni^I(L1)]都可能是催化循环中的活性镍物种。

方案4 机理验证

在上述结果和前人报道的基础上，提出了Ni(I/III)催化循环的两条可能途径。

路径I：反应开始于通过Ni(II)与原位生成的Ni(0)的反歧化化生成镍(I)物种。该[Ni^I]物种随后通过一组反应与溴二氟乙酸酯反应生成镍(II)和二氟乙酰基，其被烯烃捕获以生成新的烷基C，[ArNi^II(Ln)X]配合物A提供了[ArNi^II(Ln)X]配合物A，在氨基甲酸酯或酰胺上螯合羰基的作用下，A与C反应生成关键中间体Ni(III)D。在2-氮杂环1b的情况下，由于四元环的环强度，环上的羰基可能不与镍(II)物种A螯合。最后，D的还原消除同时生成最终产物和再生的[Ni^I]。

路径II：反应由芳基锌试剂与[Ni^I]形成[Ar-Ni^I(Ln)]配合物B引发。然后，B与溴二氟乙酸酯反应生成[Ar-Ni^II(Ln)X]A和二氟乙酰基，再用氨基甲酸酯捕获生成新的烷基C。在螯合羰基的作用下，A与C重组得到关键中间体D。D经过还原消除得到最终产物并再生[Ni^I]。

    综上，作者开发了一种在镍催化下合成二羧基吡咯烷和氮杂环丁烷的有效方法，该方法产率高，选择性好，可以延伸到六元和七元的内环烯酰胺。这种镍催化的自由基串联过程使一系列芳基锌试剂和溴二氟乙酸酯及其衍生物能够反式选择性地使这些内环烯烃官能化。特别是，成功的四元、应变2氮杂环丙烷的芳基二氟烷基化反应提供了一条直接和有效的途径来获得具有药用价值的氮杂环丁烷。该反应表现出很高的官能团耐受性，甚至对一系列含有氨基酸的底物也是如此。由此得到的四元和五元二氟氨基酸以及氟化二肽可以作为肽合成的有用构件，为在化学生物学和药物化学中的应用提供了机会。这种镍催化的自由基串联过程也为利用内环烯氨基甲酸酯和烯酰胺，特别是2-氮杂西汀进行有效转化提供了一条新的途径。

DOI:10.1002/anie.202008498