Science | α-氨基烷基自由基攫取卤原子活化卤化物

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有机卤化物是合成中的重要组成部分,但它们在(光)氧化还原化学中的用途受其低还原潜力的限制。卤原子转移需要危化试剂和引发剂,例如氢化三丁基锡。在本文这项研究中,Fabio Juliá及Daniele Leonori从简单的胺获得的α-氨基烷基自由基通过与锡自由基相似机理促进碳-卤素键的均质以活化反应。此策扩大了烷基和芳基卤化物的氧化还原能力。


目前,锡,硅以及三烷基硼烷的方法通过碳-卤键断裂获取碳自由基生成过渡态中间体(XAT),强亲核性的α-氨基自由基得益于动力学极性效应攫取卤素形成碳正离子。



将氨基自由基拓展至烷基以及芳基卤化物的氧化还原中,完成了氘化,亲电交叉偶连,Heck-烯化以及芳香族C-H烷基化反应中。






首先,作者使用激光闪光跟踪2与1-a的反应,通过密度泛函函数推测XAT在动力学可行,涉及到一个极化过渡态(电子转移过程),该反应在热力学驱动下快速不可逆,轻微放热。



为了探索自由基的适用性,作者用N-保护哌啶化合物与三乙胺反应,改变α-氨基自由基的生成条件,包括光催化法,三联二苯甲酮法,过硫酸钾,叔丁醚法都得到了目标产物。随后,用重水作为氢源探索脱卤-氘代反应,对伯仲叔碘代烷基官能团兼容性好,之前的报道中烷基溴对三烷基硼烷-O2体系不适用,但XAT体系适用,但转化率较碘化物低。




在后续的反应中,作者拓展了底物范围,包括大极性基团(游离羧基,伯酰胺,吡啶及硼酸)13-23,Boc保护的脱氢丙氨酸为烯烃受体,提供合成非天然氨基酸24-35。1-a与3-溴-N-Boc氮杂环丁烷反应时,由于C-Br键的性质使得XAT过程缓慢,获得与烯的加成产物。同时,该法实现了羟基的烯丙基化,避免了传统方法中的格式试剂以及有机Zn试剂法40-50。



更具挑战的是,作者尝试XAT体系在Heck的烯烃化反应中,传统的Heck反应中,使用Pd催化容易得到β-消除的副反应,作者使用XAT-[Co]体系将烷基卤代物与烯反应,得到自由基加成产物Ⅶ,在Co催化下脱氢形成Ⅷ,除54,62,75外得到的均为Z构型,官能团兼容性好,将底物范围拓展至苯酚,苯胺,苯甲酸以及硼酸中,也完成了分子内产物75。进一步,烷基或芳基碘化物与取代苯直接C-H活化反应,自由基加成后进行二次芳构化,得到产物76-91。



本文证明了烷基及芳基卤化物可通过XAT方法使得α-氨基烷基自由基转化为碳自由基,适用范围广,使用自由基参与的碳-卤键的活化,对医药化学及工业生产有着重大意义。


参考文献:


Aminoalkyl radicals as halogen-atom transfer agents for activation of alkyl and aryl halides


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