含一个氟原子的三级立体中心对于药物化学很有价值，因为它们模仿了一个氢的普通三级立体中心，但具有独特的电荷分布，亲脂性，构象和代谢稳定性。尽管通常通过对映选择性反应在两个亚甲基碳-氢（C-H）键之一处设置一个含有一个氢原子的叔立体中心，但尚未通过两个二氟亚甲基碳-氟（C-F）键之一的类似反应构建含氟的叔立体中心。氟原子的大小与氢原子接近，但电子特性不同，从而导致C-F键非常坚固，而双键C-F键相互加强。因此，彻底的脱氟通常胜过单个C-F键的选择性取代，从而使一个氟原子的更有价值的对映选择性取代形成对映选择性未知的立体异构中心。作者报道了烯丙基二氟亚甲基中单个C–F键的催化，对映选择性活化，从而提供了包含单氟化叔立体中心的多种产品。通过将控制区域选择性，化学选择性和对映选择性的定制手性铱亚磷酰胺催化剂与有助于氧化C-F键的亲氟活化剂相结合，这些反应可以高收率和选择性地进行。手性分子对映选择性合成的最常用方法之一是选择性取代亚甲基单元的两个对映体C–H键之一以形成叔立体中心。这种方法的典型例子是羰基化合物的经典α-官能化反应，不对称锂化反应以及现代催化反应，例如苄基官能化反应，卡宾或亚硝基插入反应和定向的C–H活化作用（图1a）。虽然合成具有特定位置的氟原子的有机化合物通常对于控制理化特性（例如候选药物的pKa，亲脂性，构象和代谢稳定性）是必不可少的，但二氟亚甲基单元的类似脱对称作用形成叔烷基氟（常见的三级立体中心的生物等排体）还没有被报道（图1b）。这类反应将为叔烷基氟提供特别有价值的途径，因为起始的二氟亚甲基很容易通过经典的脱氧氟化反应或现代的二氟烷基化反应进行安装。
对二氟亚甲基单元中单个C–F键的对映选择性活化带来了几项挑战，这些挑战将这种类型的反应与亚甲基单元中一个更常见的C–H键对映选择性活化区分开来。尽管C–H键是非极性的，可以通过均裂或异裂途径，但C–F键通过均裂途径发生的反应很少见，因为碳与氟形成的单键比其他任何元素都强。C–F键的反应可以通过异裂途径进行，但是由于氟离子的高能量和碱性，通常需要强路易斯酸。与它们阻止有害的新陈代谢反应的趋势一致，二氟亚甲基官能团通常是惰性的，并且许多已知可促进C（sp3）–F键活化的试剂都是强力的路易斯酸，可诱导彻底的脱氟。偕C-F键的相互加强加剧了这些问题，使得在二氟亚甲基中CF键的活化特别困难。
对两种偕氟之一进行对映选择性替换，作者设想了一种方法，其中低价过渡金属催化剂将与附近的官能团（例如3-取代的3,3-二氟丙烯的烯烃）结合使相邻的二氟亚甲基活化。然后，一个亲氟阳离子将接受活化的氟来作为离去基团。然后，所得的单氟π-烯丙基中间体将被亲核试剂攻击，生成叔烷基氟化物（图1c）。在这种情况下，低价过渡金属络合物的空间环境会强加单个C-F键的选择性。作者的小组和其他小组已经报道了手性铱配合物，该配合物催化对映选择性烯丙基取代，将亲核试剂传递至烯丙基中间体的更高取代位置，包括含氟原子的位置。如果这样的催化剂可以经过3-取代的3,3-二氟丙烯的两个对映式C-F键中的一个的氧化加成，形成π-烯丙基中间体，那么整个过程可以导致二氟亚甲基单元中的一个氟原子被碳亲核剂对映式取代。但是，铱催化的烯丙基取代是通过限制翻转的氧化加成或通过吸热和可逆的氧化加成而发生的，那些涉及氟代烯丙基中间体的离去基团特别不稳定，例如三氟乙酸酯或磷酸酯。因此，用铱催化剂直接裂解反应性较低的C-F键应具有挑战性。
作者报道了催化，对映选择性取代偕氟中的两个氟原子之一，以高产率，高区域选择性，高对映选择性和完美的化学选择性激活单个C-F键，从而形成了富含对映体的叔烯丙基氟化物。通过使定制的铱亚磷酰胺催化剂与亲核试剂上的合适的抗衡离子或甲硅烷基结合，以使氟化物不稳定并将亲核试剂传递至烯丙基亲电子试剂上的含氟位点而发生反应。软过渡金属和亲氟活化剂之间的这种推拉合作促进了C-F键的氧化加成，并显示出在反应性较弱的苄基位置延伸至C-F键的活化。
作者对二氟亚甲基单元中一个氟的对映选择性取代的研究始于在环金属化铱催化剂（Cα）存在下，2-（1,1-二氟烯丙基）萘（1a）与甲基丙二酸二乙酯钠的反应。按照设计，该反应的产物是由烯丙基氟化物1a的单个C-F键被唯一的支链选择性（> 99：1）取代而形成的，但反应缓慢，6小时后，使用1 mol％的催化剂Cα只能达到10％的转化率。在高催化剂负载量（5mol％）和延长的反应时间（48小时）下进行的反应以高收率进行；但是，这些反应的对映选择性低（67.1：32.9 er；图2a entries1-2）。对衍生自常见配体的各种铱催化剂的评估显示，催化剂Cβ具有最高的选择性（81:19 er，图2a，entry 3）。
为了在更可接受的催化剂负载量下和在获得具有高对映选择性的产物所需的低温下实现高转化率，作者研究了亲氟活化剂的作用。用丙二酸锂进行的反应比用丙二酸钠进行的反应快44倍，比用丙二酸钾进行的反应快3080倍（图2c），表明反离子有助于C-F键的氧化加成。用丙二酸锂进行的反应的对映选择性高于用丙二酸钠进行的对映选择性（88:12 er vs. 82:18 er，图2a，entry 3-4），但是需要对催化剂的结构进行改性以达到较高的对映选择性。反复改变催化剂上的四个部分（图2b，以红色，青绿色，紫色和绿色突出显示）后，作者发现络合物Cω以高对映选择性催化了该反应。因为锂阳离子提高了转化率，所以温度可以降低到–10 ℃，催化剂负载可以降低到2 mol％，而不会影响转化率。在这些条件下，产物3aa以定量产率和96：4 er形成（图2a，entry7）。
在实现烯丙基二氟亚甲基中一个氟原子的这种对映选择性取代的条件下，作者研究了经历这种转变的亲核试剂和亲电试剂的范围（图3）。2-（1,1-二氟烯丙基）萘（1a）与各种丙二酸酯的脱氟烷基化可高收率和高对映选择性提供烯丙基氟化物3aa，3ab和3ac。前手性β-酮酯还参与了脱氟烷基化作用，以提供具有两个非对映选择性（6：1）和出色的对映选择性（98：2 er）的叔烯丙基氟化物3bd，它带有两个连续的，完全取代的立体异构中心。分离出烷基氟化物3bd的主要非对映异构体，收率为79％。另外，当包含溴化锂作为添加剂（3ae）时，亲核体2-（甲氧基甲氧基）丙二腈与亲电子体1a以高产率和高对映选择性反应。丙二腈亲核试剂可充当通用的酰基阴离子等效物，因为产物可在酸性条件下裂解形成酰基氰化物，在添加醇或胺后可将其转化为酯和酰胺。此两步操作方案可实现3-取代的3,3-二氟丙烯中一个C-F键的对映选择性羧化（图3a，方框部分）。无环酮也以高收率参与脱氟烷基化反应，尽管对映选择性低。
受硅辅助活化C-F键的报道的启发，作者研究了甲硅烷基乙烯酮缩醛的脱氟烷基化反应（图3b）。2-（1,1-二氟烯丙基）萘（1a）与各种无环（3af，3ag），环状（3ah，3ai）和未取代的（3aj）甲硅烷基烯酮缩醛发生反应，反应中等至良好对映选择性。当用催化剂Cγ进行反应时，这些反应提供了比用催化剂Cω进行反应时更高的对映选择性。
用丙二酸酯和丙二腈作为亲核试剂研究了进行脱氟烷基化的亲电试剂的范围（图3c）。带有中性（3ba，3be），中等电子富集（3ca，3ce），电子贫乏（3da，3de，3ea，3fa）和邻位取代（3ga，3ge）芳烃的亲电子试剂，进行了高收率和高脱氟烷基化反应对映选择性。烷基取代的3,3-二氟丙烯以高收率和高对映选择性进行脱氟烷基化反应，条件是该反应在略微升高的温度下（3ha）或在添加的三氟甲磺酸钡作为Lewis酸性活化剂（3ia，3ie）的情况下进行。
为了证明该方法的合成效用，作者从图3中的反应产物中制备了两种生物学上相关的化合物的氟化类似物（图3d）。通过水解和还原性臭氧分解，从化合物3be分两步制备了一种偏酸的氟化衍生物（一种多样的生物活性化合物的常见子结构）。此外，分两步从烯丙基氟化物3jf制备了一种非甾体雌激素的美沙酮雌酮的氟化类似物。
作者对扩展C–F激活的“推拉”模式感兴趣，在该模式中，软过渡金属与硬的，亲氟的激活剂结合在一起，以包括在比烯丙基位置更不被激活的位置进行取代。因此，研究了在已知催化苄基取代和路易斯酸活化剂的钯（0）配合物存在下，苄基位置上二氟亚甲基的类似脱对称现象，在这项工作中，作者证明了其可促进C-F键的氧化加成。的确，在三氟甲磺酸锂和DPEphos钯配合物存在下，2-（二氟甲基）萘与二乙基甲基丙二酸锂的反应以两个极佳的收率发生在两个双键氟原子之一上（图4，entry 1-3）。虽然是初步的，但与手性配体（BIN）-BINAP的类似反应表明能够以对映选择性过程进行这种取代（图4，entry 4）。因此，这项旨在实现二氟亚甲基单元单C-F键选择性激活的设计元素应广泛适用。
一系列的机理研究揭示了铱取代的3,3-二氟丙烯在铱催化的不对称反应中的决定速率和对映体确定的步骤以及产物的绝对构型的起源（完整机理参见图5a）。用19F和31P NMR光谱法测定，与丙二酸锂，钠和钾进行反应的催化剂的静止状态是烯烃1a与Ir（I）的非对映体络合物的80:20混合物（图5a，b）。通过31P-31P-EXSY NMR光谱测定，两个静止状态的非对映异构体快速互变（t1/2正向= 0.88 s，t1/2反向=0.23 s）。静止状态经过C-F键的氧化加成反应生成π-烯丙基配合物，并释放出氟化锂副产物中的不溶性和非亲核性氟化物。所得中间体与丙二酸酯迅速反应以形成取代产物。Cω复合物催化3-氟代烯丙基酯的烯丙基取代，是通过紧密相关的氟代烯丙基中间体进行的，2分钟以内转化率> 98％，暗示丙二酸对氟化π-烯丙基络合物的亲核攻击必须迅速（t1/2<20秒）（图5c）。催化剂Cω与丙二酸锂迅速反应形成Ir（I）物质，但即使延长反应时间也不会与氟化锂反应。该结果表明，丙二酸锂与氟化锂相比，π-烯丙基铱反应更快。因此，C-F键的氧化加成是不可逆的。这些数据，以及路易斯酸对反应速率的强烈影响，表明C-F键的氧化加成也是决定速率的。
在确定了翻转限制步骤之后，作者进行了其他实验，以确定哪个步骤是对映确定的。对映体确定步骤可能是烯烃的缔合，C-F键的氧化加成或亲核试剂对两个平衡的π-烯丙基复合物之一的攻击。烯烃与铱的缔合不能对映确定，因为两种非对映异构烯烃复合物迅速平衡。除非通过可逆的氧化加成或π-σ-π相互转化使两个π-烯丙基复合物达到平衡，否则亲核攻击就无法确定。作者发现，形成相同组的内和外π-烯丙基复合物的3-氟代烯丙基酯和3-取代的3,3-二氟丙烯形成产物的不同对映异构体。因此，在添加亲核试剂之前，两个非对映体π-烯丙基复合物必须不平衡（图5c）。与此主张相一致，作为π-σ-π互变中间产物的η1-烯丙基铱配合物的能量经计算为比η3形式高21.9 kcal / mol，这表明通过该路径进行互变的势垒会高于亲核攻击（图5d）。总的来说，这些结果表明氧化加成是对映体确定的。
控制对映选择性的步骤的确定能够评估控制对映选择性的相互作用，并使从3-取代的3,3-二氟丙烯与3氟代烯丙基酯衍生的产物的绝对构型合理化。通过DFT确定Ir（I）与3-氟肉桂酰氯或（1,1-二氟烯丙基）苯的非对映异构体配合物的结构。这些研究表明，COD（环辛二烯）配体的一个顶点伸入烯烃的结合空间，从而阻塞了东北象限（图5e）。3-氟肉桂酰氯的内烯烃复合物（以及OA的相应TS）缺乏与COD配体的空间冲突，在开放象限中的烯烃（Ph）上包含最大的取代基，并形成了（S）对映异构体产品（图5f，左）。相反，来自（1,1-二氟烯丙基）苯的外烯烃复合物（以及对应的OA的TS）缺乏与COD配体的空间相互作用，在开放象限中包含烯烃（CF2Ph）的最大取代基，并形成产品的（R）对映异构体（图5f，右）。该分析合理化了由两类氟代烯丙基亲电试剂与催化剂的相同对映异构体形成的独特对映异构体。
总的来说，机理分析表明，丙二酸锂被3-取代的3,3-二氟丙烯中两个氟原子之一的对映选择性取代可能是通过图5a中的途径发生的。通过这种机理，阳离子Ir（III）烯丙基预催化剂Cω将与丙二酸锂快速反应，以丙二酸烯丙酯的形式释放催化剂中的烯丙基，释放LiBF4，并与一当量的起始3-取代的3,3-二氟丙烯结合生成非对映体Ir（I）烯烃配合物的混合物。这些非对映体复合物通过面外机理进行反离子辅助的氧化加成，以释放出等效的氟化锂并生成外型（主要）或内型（次要）Ir（III）-π-烯丙基配合物。这些π-烯丙基络合物中的每一个都被丙二酸酯迅速拦截，以生成产物结合的Ir（I）络合物。随后用等价的起始3-取代的3,3-二氟丙烯进行离解性配体取代，关闭了催化循环并释放了取代产物。
证明手性低价过渡金属与氟阳离子协作可实现二氟亚甲基的不对称化的这一论证，应开始将二氟亚甲基的作用从为抑制新陈代谢而安装的惰性单元转变为抑制手性逆转立体异构的烷基氟化物。作者预计，遵循该工作的设计元素时，各种亚结构中的二氟亚甲基单元会与多种催化剂和活化剂反应，从而扩大参与脱氟取代反应以对映选择性形成烷基氟化物的亲核试剂和亲电试剂的范围。Butcher, Trevor W., et al. "Desymmetrization of difluoromethylene groups by C–F bond activation." Nature (2020): 1-11.
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