Angew:光催化的甲基酮的邻位氨基吡啶化反应

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作为多功能的合成子,研究人员利用酮的亲电羰基和亲核α-碳已开发出多种反应。然而,这些经典的反应策略由于需要强亲核试剂或碱导致其化学选择性较差,从而限制了官能团的适用范围。近年来,极性翻转策略已被广泛应用于复杂分子的合成。例如,烯醇硅醚经自由基加成可以选择性地进行α-羰基官能化。因为产生的α-硅烷氧基碳自由基的氧化电势足够低,以产生α-官能化的羰基产物,与烯醇硅醚的自由基-极性交叉反应通常经氧化成碳阳离子而终止。因此,这种方法通常仅限于羰基化合物的α-官能化,而烯醇硅醚的1,2-双官能化仍然极具挑战性。为解决上述难题,近日,韩国科学技术院Sungwoo Hong教授报道了一种双重极性翻转策略,他们利用吡啶N–N内鎓盐经自由基介导的1,3-偶极环加成反应实现了酮的C2选择性氨基吡啶基化。此外,烯胺类化合物经该反应也能得到吡啶基1,2-二氨基化合物。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202008435)。

 


(来源:Angew. Chem.Int. Ed.

 


研究初期,在光氧化还原催化下,作者以酮1a和吡啶N–N内鎓盐2a作为模型底物对该反应进行探索(Table 1)。经过对反应条件的广泛筛选后,作者发现以[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-d(CF3)bpy)]PF6([Ir])为光催化剂、TBSOTf为硅源、2,6-二甲基吡啶为碱,1a2a顺利发生邻氨基吡啶基化反应,并以82%的收率生成1,2-双官能化产物3a。粗产物经TBAF处理使得3a完全转化为产物4a,收率为80%。对照实验证明了光照和光催化剂是反应所必需的。


 


(来源:Angew. Chem.Int. Ed.



 


在最优反应条件下,作者考察了底物的适用范围(Table 2)。芳香环上多种官能团,例如酯基、卤化物、三氟甲基等,都具有良好的耐受性并以中等到良好的收率得到相应的氨基吡啶基化产物(4a-4m)。N-杂芳基酮底物(吡啶、喹啉、和吡嗪)也是合适的底物(4n-4q)。此外,该反应还可以扩展至烷基酮,并以中等的收率得到相应产物(4r-4t)。


 


(来源:Angew. Chem.Int. Ed.

 


接下来,作者考察了吡啶N–N内鎓盐的普适性(Table 2)。在C4位连有多种取代基的吡啶能高效地参与反应并得到目标产物。而在C3位连有取代基的吡啶底物,自由基加成优先在空间位阻较小的C6位形成C-C键(5h-5j5o-5q)。其他杂环鎓化合物都适用于该体系,且加成反应仅发生在吡啶核的C2位。此外,作者利用该策略还成功实现了活性药物分子的后期官能化,这进一步证明了其实用性。
 
作者还将底物酮拓展至烯胺衍生物(Table 3)。在Mes-Acr+催化下,一系列吡啶N–N内鎓盐与烯胺7顺利反应得到氨基吡啶化产物8,且收率良好。


 


(来源:Angew. Chem.Int. Ed.

 


根据机理研究结果,作者推测了一个合理的催化循环(Figure 1)。吡啶N–N内鎓盐2a与Ir*催化剂进行单电子氧化得到自由基阳离子2a'。由酮原位形成的烯醇硅烷I2a'经自由基加成生成中间体II。吡啶鎓片段的C2位迅速捕捉α-硅氧基碳自由基形成III。所得中间体III经去质子化反应和随后的N–N键均裂得到氮自由基中间体IVIV被IrII物种还原以完成催化循环,同时释放甲硅烷基醚V。最后,在V一锅中经TBAF脱保护得到最终产物。


 


(来源:Angew. Chem.Int. Ed.

 


总结:作者利用吡啶N–N内鎓盐实现了可见光诱导的酮的1,2-氨基吡啶基化反应。吡啶N–N内鎓盐经SET氧化发生极性反转是其与烯醇硅醚反应成功的关键。此外,烯胺也适用于该光催化策略,这为合成多种连有吡啶的二胺产物提供了便利途径。




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