近年来，C-H键官能化已经取得了很大的进展，但是大多数报道的方法都需要活化的C-H键（如π体系或杂原子的邻位），以解决脂肪族C-H键反应活性低的难题。此外，大多数报道的方法依赖于使用贵金属，如Rh、Pd、Ir和Ru催化剂。从经济环境等方面考虑，含量丰富的铁作为一种无毒金属具有更高的应用价值。然而，铁通常需要与复杂的配体联合使用，这导致其催化优势降低。因此，尽管化学家们在直接的C-H键官能化领域取得了巨大进展，但发展实用、可持续的脂肪族非活化的C(sp3)-H键官能化仍然充满挑战（Figure 1a）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，德国马尔堡大学Eric Meggers教授报道了在温和的条件下，廉价的铁盐催化未活化的脂肪族C(sp3)-H键的关环C-H胺化反应，以制备2-咪唑啉酮衍生物（Figure 1b）。该胺化方法同样适用于C(sp2)-H键。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202013687）。作者首先以N-苯甲酰氧基脲1a为模型底物（Meggers课题组前期使用Ru催化体系实现了该反应的不对称版本，相关成果发表在Chem 2020, 6, 2024），考察了铁盐催化1a进行关环C-H胺化反应以制备环状脲2的可行性（Table 1）。令人高兴的是，几种常见的铁盐可以促使反应顺利生成所需的2-咪唑啉酮2，且FeCl2·4H2O效果最好（entries 1-3）。随后，作者对配体、碱、溶剂等条件进行筛选，确定最佳条件为：以FeCl2·4H2O为催化剂、1,10-菲罗啉（phen）为配体、碳酸钠作碱，底物1在MeCN中于50 ℃下反应，以99%的收率得到目标关环产物2（entry 9）。值得一提的是，该反应对空气不敏感，在敞口烧瓶中进行反应收率也没有下降（entry 10）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最佳反应条加下，作者接着考察了多种N-苯甲酰氧基脲的适用范围（Figure 2a）。苄基C(sp3)-H键的胺化反应耐受多种氮和苯环上的取代基，并以良好至优异的收率得到环状脲2-23。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者考察了更具难度的未活化的C(sp3)-H键（Figure 2b）。脂肪族二级和三级C(sp3)-H键的胺化反应可以36%-95%的收率顺利得到目标产物32-42。当存在多个C-H键时，反应将得到胺化产物的混合物44-49（Figure 2c）。
最后，基于机理研究结果，作者推测了一个合理的催化循环（Figure 3）。活性催化剂Fe(II)首先与N-苯甲酰氧基脲配位，配合物的NH在碱诱导下发生脱质子化，随后脱除苯甲酸根离去基团形成中间体铁氮宾I。三线态的铁氮宾化合物经1,5-氢原子转移（HAT）生成自由基中间体II，其随后迅速被捕获，构建新的C-N键以得到中间体III。最后，经产物释放和铁催化剂再生以进行新的催化循环。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者发展了二氯化铁与1,10-菲罗啉共同催化的N-苯甲酰氧基脲的关环C-H胺化反应，以较高的收率得到一系列2-咪唑啉酮。该方法具有以下特点：（1）催化剂简单易得，且无需复杂的有机配体；（2）反应条件温和且对湿气不敏感；（3）底物普适性广，该C-H胺化反应适用于苄基、烯丙基、炔丙基以及未活化的脂肪族C(sp3)-H键，并且同样适用于C(sp2)-H键。
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