MacMillan组JACS:金属/光催化有机溴化物的多氟烷基化反应

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在药物分子中引入多氟烷基基团可以增加药物分子与蛋白作用的选择性、提高药物的透膜性质与酶代谢稳定性。在药物化学中,化学家主要通过引入三氟甲基(CF3)对药物进行改造。此外,五氟乙基(C2F5)也具有自己独特的性质,如增加位阻、电负性及脂溶性等。因此,在血管紧张素II受体拮抗剂DuP 532、抗乳腺癌药Fulvestrant、降压的钾通道开放剂KC-515等药物分子中均能见到这类片段(Figure 1,上)。


在现代有机化学中,多氟烷基的引入主要是通过过渡金属介导的卤代物与多氟烷基试剂的偶联反应进行。金属Ni与金属Pd由于还原消除能垒比较高,难以实现这类反应。金属Cu的还原消除过程能垒较低,这促使化学家们发展了许多Cu介导的多氟烷基化反应。然而,金属Cu的氧化加成能力较差,这就意味着Cu介导的多氟烷基化反应面临适用的底物范围较窄、催化剂用量较大、反应温度较高等劣势。虽然金属Cu并不适用于常规的氧化加成过程,但是铜盐可以有效捕获碳自由基,这为Cu氧化加成提供了另外一种选择(Figure 1,下)。美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan课题组利用这一反应特性实现了硅基自由基介导的卤素攫取-自由基捕获(halogen abstraction-radical capture,HARC)过程。


(来源:J. Am. Chem. Soc.




(三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3)及其类似物TMSC2F5、TMSC3F7是一类常见的多氟烷基亲核性试剂,具有商业可得、性质稳定、操作方便等优势。利用这些试剂,化学家们实现了芳基碘化物的多氟烷基化反应,但是至今没有开发出有效的方法来实现有机溴化物的多氟烷基化最近,David W. C. MacMillan课题组利用HARC活化策略,直接在芳基或烷基骨架上引入了CF3、C2F5、C3F7基团,实现了有机溴化合物的多氟烷基化过程。该反应条件温和、底物适用范围广泛。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.0c09977)。


作者设想的反应机理如下(Figure 2):1)首先光敏剂[Ir(F-mppy)2(phen)](PF6)(1)在光照条件下被激发,生成激发态*IrIII2),其与氨基硅烷4发生单电子转移过程,生成硅基自由基5;2)5可以攫取底物中的溴原子,生成自由基中间7;3)另一方面,一价Cu物种8经碱介导的配体交换过程,生成Cu(I)-CF3中间体9,其经氧化剂氧化后得到Cu(II)-CF3中间体10;4)自由基中间7被Cu(II)-CF3中间体10捕获后,经还原消除过程得到最终产物12,并再生一价Cu催化剂。


 

(来源:J. Am. Chem. Soc.


首先,作者采用4-氰基溴苯13作为模板底物进行条件优化(Table 1)。通过对催化剂、配体等反应条件的优化,确定了最优条件为:溴化铜为金属催化剂、4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶为配体、TMSCF3为三氟甲基化试剂、4为氨基硅烷试剂、醋酸钠为碱、乙腈为溶剂,底物在空气中室温下反应12 h,最终可以87%的收率得到目标产物。值得注意的是,该反应采用空气中的氧气为氧化剂。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


确定最优条件后,作者对反应的一般性进行了考察(Table 2)。首先作者尝试了不同的芳基溴底物。底物中的砜、氰基等官能团与吡啶、吡嗪、嘧啶等杂环均能兼容反应条件,当芳基溴底物的苯环邻位具有取代基时也不会影响反应的效率。除了芳基溴底物,一级烷基溴及二级环状烷基溴化合物也能通过此方法实现三氟甲基化过程。


紧接着,作者将TMSCF3替换为TMSC2F5,通过对光敏剂、反应时间、光照强度及搅拌速率的优化,也实现了有机溴化合物的C2F5化过程。反应体系可以兼容氰基、酰胺、三级烷基胺等基团,同样的,吡啶、嘧啶、吡嗪、喹噁啉、吡唑、吲唑、苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑等杂环也不会影响反应的效率。此外,一级及二级烷基溴也可以通过此方法得到相应产物。除了CF3化及C2F5化反应,作者随后也以52%的收率实现了C3F7化反应。由于CF3及C2F5基团在药物化学中具有重要作用,作者随后利用这个方法在多个药物分子骨架上引入了CF3及C2F5基团,进一步说明了反应的实用性及重要性。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


小结:David W. C. MacMillan课题组发展了新型的氟代方法,利用硅基自由基介导的卤素攫取-自由基捕获过程,实现了芳基、杂环芳基及烷基的多氟烷基化过程。


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