Knorr吡唑合成

  • A+

肼或取代肼和1,3-二羰基化合物反应得到吡唑或吡唑酮的反应。此反应与 Paal–Knorr 吡咯合成法类似。取代肼包括烷基肼,苯肼,杂环芳基肼和酰基肼等等。对称的1,3-二羰基化合物进行此反应可得到一种吡唑类化合物,但不对称的1,3-二羰基化合物则生成两种吡唑异构体。β-酮酸酯和肼或取代肼反应则生成吡唑酮。


反应通常在0到100℃下进行,大部分是在回流条件下进行反应。常用溶剂为极性质子溶剂,如甲醇,乙醇,异丙醇和水等。加入酸可加速反应进行。利用β-酮酯制备吡唑酮时,反应通常要加碱。


除了β-酮酸酯作为底物,α-氰基乙酸酯也可以进行此反应生成5位氨基取代的吡唑酮。



由于非对称的1,3-二羰基化合物一般会得到两个异构体产物,可以通过保护其中一个羰基,得到其中一个异构体产物。

J. Org. Chem. 1956, 21, 97】


另外,也可先让取代肼生成腙,再用于反应,可以调节异构体的比例。

【Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Corey, E. J., Eds, Wiley: Hoboken, NJ, 2005,  296】


反应机理

合成吡唑的机理有两种可能:

1、肼的两个氮原子同时进攻两个羰基,然后脱水得到吡唑。


2、肼的一个氮原子先进攻其中一个亲电性较强的羰基形成腙,然后再和另一个羰基碳反应,脱水得到产物。


反应实例

J. Org. Chem. 1956, 21, 97-101】




J. Med. Chem. 2007, 50,  4444-4452】





Tetrahedron 2013, 69, 627–635】



Ludwig Knorr (1859-1921) 生于德国慕尼黑。师从Volhard,Emil Fischer和Bunsen。后出任耶拿大学化学系教授。他在杂环化学方面做出了巨大的贡献,另外他还发现了非常重要的吡唑酮类药物,pyrine。


相关文献

1 (a) Knorr, L. Ber 1883, 16, 2597.  (b) Knorr, L. Ber 1884, 17, 546, 2032. (c) Knorr, L. Ber. 1885, 18, 311. (d) Knorr, L. Ann. 1887, 238, 137.

2 Burness, D. M. J. Org. Chem. 1956, 21, 97-101.

3 Jacobs, T. L. in Heterocyclic Compounds, Elderfield, R. C., Ed.; Wiley: New York, 1957, 5, 45. (Review).

4 Houben-Weyl, 1967, 10/2, 539, 587, 589, 590. (Review).

5 Elguero, J., In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katrizky, A. R.; Rees, C. W.: Scriven, E. F. V., Eds; Elsevier: Oxford, 1996, 3, 1. (Review).

6 Stanovnik, E.; Svete, J. In Science of Synthesis, 2002, 12, 15; Neier, R., Ed.; Thieme. (Review).

7 Sakya, S. M. Knorr Pyrazole Synthesis. In Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Corey, E. J., Eds, Wiley: Hoboken, NJ, 2005, pp 292-300. (Review).

8 Ahlstroem, M. M.; Ridderstroem, M.; Zamora, I.; Luthman, K. J. Med. Chem. 2007, 50, 4444-4452.

9 Jiang, J. A.; Huang, W. B.; Zhai, J. J.; Liu, H. W.; Cai, Q.; Xu, L. X.; Wang, W.; Ji, Y. F. Tetrahedron 2013, 69, 627–635.


参考资料:

一、Name Reactions (A Collection of Detailed Reaction Mechanisms), Jie Jack Li, Knorr pyrazole synthesispage 347-348.

二、Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Corey, E. J., Eds, Wiley: Hoboken, NJ, 2005, pp 292-300.



weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0