有机硼化物及其衍生物在有机合成化学中的重要性毋庸置疑，许多著名的人名反应都是基于硼化物（如Suzuki偶联、Chan-Lam偶联以及Petasis反应等）。由于其广泛应用于药物分子、农用化学品以及功能材料中，因此发展新颖、高效的硼化物合成法一直是有机方法学领域的一个研究热点。其中利用C-H键活化直接构建C-B键尤其引人注意，这是因为C-H键活化无需预先官能化，从而使得整个过程更加经济高效（图1a）。目前，C-H键硼化研究领域大致分为两类：C(sp2)-H键硼化和C(sp3)-H键硼化。对于(sp2)-H键硼化，化学家们已经报道了许多高效的合成方法（如Ir催化的苯环硼化反应）。但是对于C(sp3)-H键硼化，迄今为止并没有普适高效的策略，仅有的几个例子也只限于特殊的底物或者需要贵金属参与以及苛刻的反应条件。近年来，英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal教授课题组长期致力于有机硼化学的研究，目前已经发展了光驱动的基于羧基、氨基和羟基的硼化反应。机理研究表明这些硼化反应都是通过碳自由基中间体进行的，即羧基、氨基以及羟基等官能团被转化为碳自由基后与联硼酸酯反应生成目标C-B键。在此基础上，作者设想能否利用杂原子自由基（X•）参与的氢原子转移（hydrogen atom transfer, HAT）将C-H键转化为碳自由基，然后通过类似的自由基捕捉过程，便可实现C-H键的硼化反应（图1b）。近日，他们与Adam Noble教授课题组合作，在Nature 上报道了无金属参与光诱导的烷烃C(sp3)-H键硼化反应。该反应不仅条件温和、官能团耐受性好，而且选择性地在一级C-H键上进行硼化。
图1. 研究背景及该文工作。图片来源：Nature在前期的脱羧硼化研究中，作者发现在可见光照射下，N-羟基邻苯二甲酰亚胺羧酸酯1可以与联硼酸酯2作用生成相应的自由基阴离子3，后者会经历快速脱羧化生成邻苯二甲酰亚胺阴离子4和烷基自由基5，随后5与B2(cat)2反应生成硼酸酯6。如果把N-羟基邻苯二甲酰亚胺羧酸酯1换为相应的醚7，那么产生的自由基阴离子中间体8就不会脱羧，而是生成高活性的氧自由基中间体9，从而可以与烷烃底物10反应，生成相应的碳自由基12，后者与B2(cat)2反应生成相应的硼化物13（图1c）。在此基础上，作者对反应条件进行了优化，最终发现在邻苯二酚氯硼烷（ClB(cat)，20 mol %）作为催化剂、N-三氟乙醇邻苯二甲酰亚胺14（1 equiv.）作为氧自由基前体、乙腈作为反应溶剂的条件下，降冰片烷15与联邻苯二酚硼酸酯2于390 nm的紫光照射下反应24 h，然后在Et3N的作用下与频哪醇进行酯交换（由于邻苯二酚硼酸酯16的稳定性较差，不易分离），以61%的收率得到目标产物17。对照实验表明氧自由基前体14和邻苯二酚氯硼烷催化剂对该反应至关重要。在无催化剂参与的条件下，反应不能发生。其他含有氯原子的催化剂（如CeCl6(NEt4)2、NEt4Cl）也能催化该反应，但是收率较差（图1d）。在最优条件下，作者对烷烃的底物范围进行了考察（图2）。除了模板底物外（17），其他常见的环状烷烃也能实现硼化（18-21）。对于对称的环状烷烃，反应均得到了单一的硼化产物，但是对于非对称的链状或者环状烷烃，反应得到的则是不同位置均被官能化的混合物（22-31）。这是因为氧自由基的高活性使其与底物C-H键反应生成碳自由基的选择性极差。除了未活化的烷烃，作者也展示了该硼化反应对杂原子的兼容性，例如碳氯键（32-33）、碳溴键（34-36）、酰胺（37-38）、氰基（39）、酯基（47）、碳碳双键（49）、半乳糖衍生物（51）以及复杂的氨基酸衍生物（52-53）等都能参与该反应。此外，对于同时含有C(sp3)-H键和芳族C(sp2)-H键的底物，反应均选择性地在烷基链的端位进行硼化反应（40-45）。但是，对于大部分底物而言，虽然反应具有极高的端位选择性，但是反应的产率并不理想（14%-66%）。
鉴于有机硅烷是合成化学和材料领域的重要中间体，因此作者探索了该硼化反应对于硅烷的使用范围（图3）。由于硅原子对其α位C-H键具有活化作用，所以当使用硅烷作为反应底物时，硼化反应选择性地在硅原子的α位上进行（54-55）。类似地，不同的官能团——如氯原子（56-57）、溴原子（58）、酯基（59-66）、频哪醇硼酸酯（67）都能兼容该反应，以中等的收率（25-46%）得到目标产物。值得一提的是，四乙基硅烷（70）选择性地在亚甲基（α位）上进行硼化反应，而先前报道的铱催化的反应则在甲基（β位）上进行硼化反应。
接下来，作者对反应机理进行了研究（图4）。当在标准条件下使用71作为反应底物时，反应产物为环状硼酸酯72，这样就证明了反应体系中氯自由基的存在，因为氯自由基可以对富电子双键进行加成得到碳自由基，后者可以通过5-exo-trig环化生成另外一个端位碳自由基，被硼酸酯捕捉后生成目标产物（图4a）。在此基础上，作者提出了一个可能的反应机理（图4b）。在紫光照射下，14被激发成73，由于联邻苯二酚硼酸酯（B2(cat)2）具有还原性，所以其可以与73进行单电子转移生成中间体74，后者经β-断裂（经电子转移生成）得到关键的三氟乙醇氧自由基75。随后，75与氯硼烷（ClB(cat)）结合生成自由基中间体76，并与底物烷烃15发生氢原子转移（HAT）生成相应的碳自由基中间体77和HCl。碳自由基77与联硼酸酯2通过自由基络合物79反应生成目标产物16和中间体80。由于中间体80具有还原性，因此可以与另一分子14进行反应生成中间体76，从而实现了催化循环。在底物拓展过程中，作者发现该硼化反应对于一级C-H键的选择性远远高于二级和三级C-H键。通过利用戊烷为反应底物，作者研究了联硼酸酯的用量对反应位点选择性的影响。如图4c所示，随着联硼酸酯用量的增加，反应对一级C-H键的选择性逐渐降低；然而，向反应体系中添加三氟乙醇硼酸酯时，反应对一级C-H键的选择性则逐渐升高。最后，作者对反应的自由基中间体进行了捕捉实验（图4d），在联硼酸酯2和不饱和酰胺83同时存在的条件下，端位一级自由基主要被硼酸酯捕获（29，收率21%，α选择性 > 97：3），而更稳定的三级自由基则被不饱和酰胺83捕获（84，收率3%）。这样就说明了虽然反应中同时存在一级、二级和三级碳自由基，但是联硼酸酯与一级碳自由基的反应速率更快，从而使得该硼化反应的位点选择性更倾向于端位碳，同时也说明了该端位选择性源于联邻苯二酚硼酸酯的大位阻。
在这篇文章中，Aggarwal课题组报道了无金属参与、紫光（390 nm）驱动的烷烃C(sp3)-H键硼化反应。该反应利用氧自由基和氯自由基的协同作用来产生碳自由基，随后与联硼酸酯反应形成目标C-B键。与传统碳自由基参与的反应相比，该反应的更倾向于在位阻更小的端位一级C-H键上进行硼化反应。笔者以为，虽然该反应代表了首例无金属参与的C(sp3)-H键硼化反应，但是该反应需要使用10倍当量的烷烃，即便如此，反应的产率也比较“感人”（14%-66%）。事实上，在多步合成过程中，烷烃底物往往更为珍贵，在这种情况下，当使用当量的烷烃时，反应的产率仅为2%-6%。所以，虽然该工作对于有机硼化学的发展有贡献，但是短期内或许实际合成应用价值有限。
Metal-free photoinduced C(sp3)–H borylation of alkanes
Chao Shu, Adam Noble, Varinder K. Aggarwal
Nature, 2020, 586, 714–719, DOI：10.1038/s41586-020-2831-6
导师介绍
Varinder K. Aggarwal
https://www.x-mol.com/university/faculty/3205
Adam Noble
https://www.x-mol.com/university/faculty/32676
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