在一个反应中同时构建多个C-C键可以有效地提高分子合成的复杂性和多样性。当这些反应可以模块化合成的时候，就可以有效地构建多种类似分子的分子库。德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授课题组的部分研究工作聚焦在探索钯催化的碳官能团化反应上，并且最近他们报道了分子间炔烃的碳甲酰化反应（ChemRxiv Preprint 2020, DOI: 10.26434/chemrxiv.12624869.v1）。反应按照以下的顺序有序进行：（1）在钯的作用下，芳基酰氯首先断裂形成芳基、CO和氯三个片段；（2）每一个片段分别与钯中心配位，然后有序实现炔的环金属化、CO的再次插入以及C-H还原消除，从而以较高的立体选择性实现碳甲酰化产物的合成。环戊烯酮是一类非常重要的生物活性骨架，其常在天然产物、生物活性分子以及关键合成中间体中出现。通常来讲，环戊烯酮可以通过分子内的Pauson−Khand反应或Nazarov环化来制备（Scheme 1a）。鉴于此，Bill Morandi教授设想之前报道的这些活性片段是否可以被进一步利用从而实现环戊烯酮的制备（Scheme 1b）？该设想面临的主要挑战在于：（1）烯烃的活性相对较低；（2）烯烃部分的区域选择性问题无法做到精准调控；（3）需要过量的有毒气体CO或者化学计量的羰基钴络合物。现如今，科学家们探索出了许多的解决方法来克服这些困难，如在烯烃上预先官能团化一个可以脱除的导向基团，以及使用CO替代物以及低毒金属催化剂和试剂等。最近，Bill Morandi教授课题组利用钯催化的分子间α,β-不饱和酰氯和炔的Pauson−Khand反应，实现了多取代环戊烯酮的合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c10832）（Scheme 1c）。此反应主要有以下特点：（1）新颖的反应设计可以兼容广泛的烯烃类底物；（2）避免使用高压CO气体从而增加了反应的安全性和实际应用性；（3）温和地在C5位高效构建出一个很难构建的季碳中心。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
起初，作者以α,β-不饱和酰氯1a和内炔2a作为模板底物对反应进行探索。经过一些列条件筛选，得到最优条件为：使用[Pd(allyl)Cl]2作为催化剂，贫电子单膦配体MP1作为金属配体，以1,4-二氧六环为溶剂，底物在110 ℃下反应14小时后以99%的产率得到产物3a（Table 1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对底物α,β-不饱和酰氯的底物范围进行探索（Table 2）。数据表明，一系列α,β-不饱和酰氯底物可以很好地兼容于此反应过程，并以很好的区域选择性得到单一产物。此外，产物3e也通过单晶衍射证实了其结构的正确性。一系列官能团包括酯基、烯基、硝基、醚、醛、卤素、氰基等都可以很好地兼容。值得注意的是，容易被还原的基团，如酯基、卤素等可以在还原的条件下兼容。此外，含有杂环（噻吩、呋喃）的酰氯也可以很好地实现此转化。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对一系列内炔2的底物适应性进行探索（Table 3）。通常来讲，一系列二烷基炔都可以兼容此反应。遗憾的是，端炔并没有实现相应的环戊烯酮的合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授课题组通过钯催化，利用α,β-不饱和酰氯和炔作为原料，在避免使用有毒的CO气体的条件下，高区域选择性地实现了一系列环戊烯酮的合成。此外，利用作者提出的CO转移的概念还可以发展并实现一系列其它的羰基化反应。
来源：CBG资讯
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