Armido Studer课题组报道苯炔作为自由基受体实现自由基的串联反应

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苯炔是一类非常重要的反应活性中间体,其可以作为合成子广泛地应用在有机合成化学中。从苯炔的结构来看,其在基态时呈现一个张力较大的三键并具有很大的单线态-基态能量差(37.7 kcal mol-1)。由于苯炔的这一特殊结构使得苯炔具有较低的LUMO,因此其具有较高的反应活性。近些年来,苯炔的亲电特性已经被广泛地研究(Scheme 1A)。苯炔在周环反应中的应用也得到了系统地研究,如[2+2],[4+2]反应等(Scheme 1B)。此外,苯炔还可以作为关键中间体应用在过渡金属催化的[2+2+2]环加成反应、C-H键活化反应、多组分反应以及σ键插入反应中(Scheme 1C)。由于苯炔具有较低的LUMO,使得苯炔应该还可以成为一个理想的自由基受体,然而这方面的研究研究的却很少。主要的挑战在于实现这种转化过程时,苯炔和自由基这两种高活性中间体物种在反应体系中的浓度需要低一些。因此自由基和苯炔的串联反应报道的很少,并且大多数都是由于意外发现得到的结果。


最近,德国明斯特大学Armido Studer课题组报道利用苯炔作为自由基受体与TEMPO自由基实现自由基串联环化反应。利用此方法可以有效地合成出一系列多取代的二氢苯并呋喃类化合物、羟吲哚类化合物和磺酸内酯类化合物(Scheme 1D)。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202012654)。


Scheme 1

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了解决实现苯炔作为自由基受体反应中重要的“浓度问题”,作者使用一类稳定并且持续的氮氧自由基(TEMPO)作为自由基给体和苯炔反应(Scheme 1D)。首先烯烃串联的苯炔中间体A与TEMPO发生自由基加成形成芳基自由基中间体B,随后B经过快速的5-exo环化得到相应的烷基自由基中间体,最后中间体被第二分子TEMPO所捕获,得到相应的产物1。为了实现这个转化,主要需要克服以下问题:1)TEMPO和非活化烯烃的加成并不是一个很高效的反应过程,因此作者希望通过调控使得TEMPO首先高化学选择性地与苯炔发生自由基加成反应。此外,由于TEMPO的大位阻效应,其与苯炔的自由基加成应该具有很好的区域选择性。2)自由基加成后的5-exo环化过程需要比TEMPO与苯炔的直接两分子直接加成过程要快。

为了证明苯炔可以作为自由基受体与TEMPO发生自由基加成反应,作者首先进行了控制实验证明以此过程的可行性。他们使用苯炔前体2与CsF(3.0 equiv)、18-冠-6(3.0 equiv)和TEMPO(5.0 equiv)在正己烷中反应,以48%的产率得到TEMPO双加和物3,并且利用单晶衍射证明了产物结构。由此可以证明,TEMPO与苯炔发生自由基加成反应是可行的(Scheme 2)。


Scheme 2

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.




随后作者经过一系列的条件筛选,使用4a与 CsF(3.0 equiv)、18-冠-6(3.0 equiv)、TEMPO(5.0 equiv)在正己烷中,室温条件下反应,以59%的产率得到产物1a(Table 1)。在反应加入18-冠-6主要是为了增加氟源的溶解度。


Table 1

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在得到反应的最优条件后,作者对不同取代苯炔前体的底物适用性进行了探索,均以中等至较好的产率得到相应的产物。值得注意的是,除去二氢苯并呋喃类化合物,多官能团化羟吲哚类化合物和磺酸内酯类化合物也可以利用此方法制备出来(Scheme 3)。


Scheme 3

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者对苯炔被TEMPO加成后形成的芳基自由基中间体的1,5-HAT过程进行了探索(Scheme 4)。作者利用邻位烷氧基取代的苯炔底物5a-5c(烷氧基β位具有β-H),以中等产率获得了相应的1,5-HAT产物6a-6c。此外,当时用5d5e作为原料的时候,相应的1,4-HAT产物6d和1,6-HAT产物6e也可以分别得到。


Scheme 4.

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


总结:德国明斯特大学Armido Studer教授报道了苯炔作为自由基受体与TEMPO发生的自由基串联反应。TEMPO与苯炔加成后生成的活性芳基自由基中间体可以发生一系列的后续反应过程,比如被另一分子TEMPO捕获、环化反应以及分子内的氢转移反应。此研究工作为苯炔的自由基化学提供了很好的补充,并为苯炔化学的研究提供了新的方向。


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