J. Am. Chem. Soc. | 1,2-硼迁移对映选择性有机催化合成α-三氟甲基烯丙基硼酸

大家好，今天推荐的是一篇2020年12月发表在J. Am. Chem. Soc.上的文章，通讯作者是瑞典斯德哥尔摩大学的Kálmán J. Szabó教授。

手性烯丙基硼酸在立体化学的自催化烯丙基硼化反应中具有较高的反应活性，是不对称合成的理想试剂。然而手性烯丙基硼酸的合成一直是有机合成中一个尚未解决的难题。作者根据Pd催化合成（非手性）烯丙基硼酸方面的经验（Figure 1a）和基于相关机理研究的结论表明，无金属方法将有助于有效控制立体选择性。假设手性烯丙基硼酸的合成可以通过有机催化同系物策略来设计。目前报道的合成方法有以下几种（Figure 1b-1d）。锂化硼酰化方法（Figure 1b）来合成手性烯丙基联苯，包括α-三氟甲基烯丙基硼酸酯衍生物。基于重氮碳烯试剂的同源方法（Figure 1c）。通过酶的定向进化合成手性α-CF₃烷基和苄基硼化合物方法。含氟有机硼酸盐是选择性合成有机氟的有效试剂。CF3基团经常出现在药品和农药产品中（Figure 1d）。作者以CF₃/TMS重氮甲烷为原料，在BINOL催化剂和乙醇存在下，通过烯基硼酸的不对称同系物合成了手性α-取代烯丙基硼酸。手性α-取代烯丙基硼酸与醛反应或原位氧化为醇，具有高度的手性转移。对氧敏感的烯丙基硼酸可通过其分离的二氨基萘（DanH）保护的衍生物进行纯化。高活性的纯烯丙基硼酸在室温下与酮，亚胺和吲哚进行自催化反应，生成具有最多三个连续立体中心的三氟甲基化烯丙基醇/胺。

Figure1. 有机硼酸酯和硼酸的合成以及具有CF₃基团的生物活性分子的实例。

作者提出了一种合成手性α-CF₃烯丙基硼酸的新方法（Figure 1e）。根据反应的机理（Figure 2）用烯基硼烷2、三氟甲基重氮甲烷3、催化量的BINOL（4）和化学计量量的EtOH进行反应。烯基硼烷2容易与重氮化合物3反应。然而该反应产生外消旋产物，例如rac-1-OR。在反应混合物中加入EtOH可避免外消旋反应，形成不活泼的烷基硼酸酯2-OEt，其Lewis酸弱于相应的硼酸盐2。由于硼的动态共价键合能力，BINOL4与2-OEt发生酯交换反应，形成手性烯基硼酸酯A。烷基与芳香族部分的交换导致硼的Lewis酸性显著增加，因此，A和3在该过程的立体诱导步骤中形成复合物B。然后烯基进行立体选择性1,2-迁移到另一个C。随后，C的乙醇分解得到产物1-OEt。

Figure2. 1,2硼迁移的不对称催化机理。

该反应的最优条件为2a，过量的3，20mol%的4和2倍当量的EtOH（Table1 Entry1）。用二氨基萘（DanH）保护烯丙基硼酸酯1a-OEt，得到ee含量为98%的5a，产率为69%。当用10mol%的催化剂4重复反应时，产率显著降低（12%），但对映选择性几乎没有变化（96%ee）（Entry 2）。用溴BINOL取代碘BINOL 4（Entry 3）导致产率（9%）和对映选择性（88%ee）降低。有趣的是将溴BINOL（Entry 4）的量增加到30mol%可导致高产率（73%）和选择性（94%ee）。当在BINOL催化剂中使用大量的γ-取代基时（Entry 5），产率和选择性都显著下降。以双酚为催化剂，产率低（4%），选择性低（72%ee）。当使用市售的烯基硼酸作为底物（Entry 7）时，反应进行的产率很低（18%），但选择性很好（97%ee）。当EtOH被iPrOH（Entry 8）取代时，产率下降（44%），但选择性仍然很高（96%ee）。在没有EtOH（Entry 9）的情况下，获得复杂的反应混合物，从中分离出5a，产率为4%，ee为47%。通过外消旋背景反应（2+3→rac-1-或Figure2中），可以解释较差的对映选择性。这种复杂的反应混合物是由于1和它的硼烷在没有乙醇的情况下稳定性差的结果。简单的脂肪醇使硼酸/硼氧化合物酯化，从而保护它们在硼酰化反应条件下不被分解（Figure 1a）。当除去EtOH和BINOL催化剂时（Entry 10），再次获得复杂的反应混合物。没有分子筛（Entry 11），产率很低，可能是因为手性烯基二醇型中间体A的形成缓慢（Figure 2）。在室温下，将二氯甲烷（DCM）改为甲苯会导致产率降低并且ee略有降低（Entry 12-13）。

Table 1. 烯基硼酸合成α-CF₃烯丙基硼酸的条件优化。

在最佳条件下，烷基取代烯基硼酸2a-c容易反应得到相应的α-CF3烯丙基硼酸酯1（a-c）-OEt和Bdan衍生物5a-c（Figure 3a）。芳基取代的烯基硼酸（2d-g）比脂肪族的反应稍慢。当催化剂用量为20mol%时，肉桂基衍生物5d的产率为54%（93%ee）。然而，当催化剂用量为20mol%时，5e的生成率仅为26%（89%ee）。因此，将催化剂负载量增加到30mol%以获得5e-g（50-70%）的产率。晶体5e的绝对构型经X射线衍射确定为S。基于底物的结构相似性和反应条件，我们假设（5a-d、5f和5g）绝对构型相同。反应很容易放大。例如，5a在1和2mmol条件下合成分别有98%和96%的ee，产率分别为78%和68%。烯丙基硼化合物1-OEt与醛6a原位反应（Figure 1b）。形成7a-d的对映选择性在90%～98%ee之间。此外在每种情况下，四种可能的非对映体中只有一种形成。我们没有在反应的粗产物中检测到任何7a-e的Z异构体。通常在烯丙基硼化反应中，含有大量保护基团的α-取代烯丙基硼化合物（如片呐醇或9BBN）的E/Z选择性较差。这些选择性问题通常可以通过添加剂来解决，但是在工艺中，B（OEt）2基团的小尺寸避免了E/Z选择性差的问题。值得注意的是，具有烯基-CF3基团的小分子是非常重要的药物，例如在抗癌剂、杀虫剂和除草剂中（Figure 1d）。从1f开始形成7e，ee含量为75%。相对较低的对映选择性是由于1f-OEt的生成具有比其他烯丙基硼酸更低的选择性（86%ee，5f）。以烯基硼酸单体为原料，经过两步反应，产率在41-60%之间。另一个有用的反应是手性烯丙基硼化合物的立体选择性原位氧化成相应的α-CF₃烯丙基醇8a-c（Figure 3c），其以50-78%的产率获得，ee为90-99%。相应的三氟乙醇基团可应用于抗肿瘤药物和单胺氧化酶抑制剂中（Figure 1d）。

Figure3. 手性α-取代烯丙基硼酸的合成及应用。^a1 mmol。^b2 mmol。^c30 mol%4。^d30°C。^e6b（0.15 mmol）。

不对称同系物也可以推广到手性α-硅基烯丙基硼酸的合成，如1h-OEt（Figure 3d）。我们能够通过水解相应分离的Dan保护产物（5a和5d）获得纯化的氧敏感烯丙基硼酸，如1a和1d（Table 2）。合成烯丙基硼酸的反应活性得到了提高。正如我们之前报道的，在分子筛（或其他干燥剂）存在下，纯烯丙基硼酸形成非常活泼的烯丙基硼酸盐。在分子筛存在下纯化的1a与6a在短短10分钟内反应形成7a（Table 2，Entry 1）。值得注意的是，纯化的和原位形成的1a的对映选择性是相同的。肉桂基类似物1d与6a的反应也证实了这一点（Entry 2）。用原位生成的1a-OEt对6b进行烯丙基硼化未能得到7f（Figure 3b）。然而，在分子筛存在下纯化的1a得到1a硼氧烷，其与6b反应生成7f（Entry 3），具有优良的选择性（98%ee），产率为67%。纯化（1a OEt→5a→1a序列）是获得7f所必需的，如对照实验（Entry 4）所示。当在添加6b之前向1a中添加2当量EtOH时，未观察到7f的形成。同样，1a-Bpin在1a的反应条件下不与6b反应（Entry 5）。脂肪酮（6c-e）也能与烯丙基硼酸顺利反应。环己酮6c和6d得到相应的产物7g和7h，ee含量为91-97%，产率为50-72%（Entry 6和Entry 7）。外消旋甲基环己酮6d与1d的反应中，主要对映体（97%ee）7h在一个反应步骤中由三个相邻的立体中心形成。无环脂肪族酮6e的反应产率高（72%），但ee仅为82%，这是一种高功能化的叔高烯丙醇7i。通过吲哚6f和6g与1d的烯丙基硼化反应，进一步证明了纯化的手性烯丙基硼酸的合成效用，具有高选择性的7j和7k（Entry9和Entry10）。在6g中，生成了具有三个相邻立体中心的产物7k，ee含量为89%。异喹啉衍生物6h与纯化的1d反应得到7m，ee含量93%，收率54%。6i与1a烯丙基硼化得到α-氨基酸衍生物7n，ee含量98%，收率72%。

Table 2. 纯化的α-CF₃烯丙基硼酸在立体选择性合成中的应用。

综上所述，作者提出了一种利用稳定的重氮甲烷衍生物催化合成手性α-CF₃或α-SiMe₃烯丙基硼酸的新方法。立体选择性的1,2-硼异向迁移的机理也可以扩展到不稳定的重氮烷烃上，解决亲电反应副反应（例如重氮烷烃的质子化）与盐配合物（B）形成竞争的问题。富含对映体的α-CF₃和α-SiMe₃烯丙基硼酸容易与醛进行原位烯丙基硼化，或者转化为具有高水平手性转移的相应烯丙基醇。纯化的手性烯丙基硼酸在醛、酮、亚胺和吲哚的烯丙基化反应中具有很强的反应活性和高度的立体选择性。这些烯丙基硼酸非常有希望在药物设计（Figure 1d）和天然产物合成领域应用。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c09923

DOI：10.1021/jacs.0c09923