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放大是每个药品研发走向商业化生产的必经之路。稳健的生产工艺是每个制剂人不懈的追求。然而,现实总是一到中试放大总是手忙脚乱!尤其是口服固体制剂。一旦放大批量,似乎事情就脱离了控制,设备差异、人员操作、辅料批间不一致等等事情,让人焦头烂额!
本文分析了中试放大的常见问题。同时借鉴《如何做对过程管理》,从输入、输出、培训与知识、工作标准、程序、设施与装备六个方面,分解小试的过程,制订可控策略,尽量将中试问题消灭在小试中。
中试放大常见问题
虽然制剂工艺的本质不会因实验、中试的不同而改变,但各工艺步骤的最佳参数,则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。正是这种变化导致我们的中试放大问题频发。通常情况下,能预见多少问题,就能避免大部分问题的发生。
片剂和胶囊剂的制备方法主要有湿法制粒、干法制粒、粉末直压三种,最常用的是湿法制粒。所以在这里针对这种方法来说一下片剂小试到生产的常见问题。主要工艺步骤有粉碎、制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。工艺参数首先要区分是否具有批量或设备依赖性、是否可以线性放大。
粉碎:所用设备一般有气流粉碎机和机械式粉碎机,中试放大采用与小试相同原理的设备,只要批量放大即可,一般不会出现问题。
粉碎可能会有原料药晶型转变的问题。碰到这种情况,解决方案有以下几种:
1)说明目前原料药的晶型是亚稳态,改变结晶条件,直接得到稳定晶型,使得粉碎前后晶型保持一致,避免后面的晶型转变研究;
2)鉴定粉碎前后样品的晶型,粉碎前后样品的晶型转变对药品稳定性、溶解度无影响,与参比生物等效。此法风险较大,如有相关文献支持,则不妨采用此路径;
3)鉴定粉碎前后样品的晶型,粉碎前后样品的晶型转变对药品稳定性、溶解度有影响,则应说明原研晶型情况,采用与原研一致的晶型。如与原研晶型不一致,提供依据及所采用的解决方法。
粉碎转晶,有可能是粉碎产热导致的,也可能是高剪切力导致的。如果是对湿、热敏感,通过高湿、高温试验可以判断;如果对剪切力敏感,则可以通过低温研磨等方式判断。
湿法制粒:关键步骤,放大经常出现问题。直接采用小试的最佳参数在中试设备上使用,可能会导致制粒过湿,颗粒太硬。其次,粘合剂润湿剂的加入量,和小试不是单纯的加倍关系,需要再次摸索。加少了会细粉过多,不成粒,流动性差,溶出变快,同时压片有可能带来粘冲问题。加多了制备的颗粒太硬影响压片,或者物料结块影响收率;机器的搅拌和剪切速度以及时间要再次摸索。
湿法制粒应通过DOE摸索和产品属性明显相关的工艺参数设计空间,可以指导中试参数的设定,做到心中有数。处方(粘合剂、崩解剂)如果出现对剪切不耐受的情况时,尤其应该考察搅拌和剪切速度以及时间的设计空间。湿法制粒工艺参数的放大可以参考《制剂工艺放大中的影响因素》。
干燥:
主要是颗粒的水分。中试放大时更换了机器,批量也增大,干燥时间需要重新摸索。颗粒水分过低在压片时可能会造成松片,掉盖、裂片等现象;水分过高在压片时可能会出现粘冲现象。口服固体制剂一般控制在3%以下,水分的控制更需要设计空间。
整粒:
筛网目数。小试时可能采用手工过筛,中试采用筛选整粒机或摇摆颗粒机,颗粒的粒度分布有差别。小试应采用不同筛网,制备不同的颗粒粒度分布,研究对产品属性的影响。
混合:
需要摸索混合时间。混合不均匀会造成含量均匀度不合格;混合时间过长可能会造成细粉过多;如润滑剂用硬脂酸镁,混合时间过长会影响片剂的溶出。
中试时,批量较大,采用真空上料时,需要考察真空上料机对颗粒细粉或润滑剂造成的损失,必要时应清理呼吸阀。小试时可能采用PE袋手工混合,中试放大则采用混合机。此时小试的参数意义不大混合对产品的影响只能通过中试批次研究。
压片:
松片:机器原因(车速过快等)、颗粒水分过少,润湿剂粘合剂用量不足等。
粘冲:颗粒水分过多、冲模表面粗糙、润滑剂加入量不足(小试压片时间段不易体现这个问题)等,室内湿度未控制,颗粒吸湿过高。
裂片、掉盖:机器原因(车速过快等)、颗粒细粉过多、颗粒粒度分布过宽、颗粒过干、粘合剂或润滑剂选择不当或用量不足,导致颗粒间粘度不够、颗粒中有油性成分,减弱了颗粒间的粘合力等。
片重差异超限:颗粒流动性差、润滑剂加入量不足(小试压片时间段不易体现这个问题)、机器原因(下冲膜下降不灵活、加料器堵塞)等。
崩解时限超限:粘合剂用量过多、颗粒粗硬、压力过大导致片硬度大、疏水性粘合剂混合时间过长等。
变色或花斑:物料引湿或者氧化(控制环境温湿度)、制粒时有色物料混合不均匀等。
由于颗粒粒径分布引起的问题,小试时一定要制备不同粒度分布的颗粒,采用旋转式压片机在不同压力、速度下压片,全面评估颗粒。粒度分布对小试及中试压片的影响是一致的。另外,小试最后3批实验时压片或者胶囊填充持续时间一定要在1小时以上,最大限度的评估生产可行性,发现潜在的粘冲等问题。
包衣:
片子粘连和剥落:包衣液加入速度过快,未能及时干燥,导致片面粘连;
起皱:主要是干燥不当引起的,衣膜尚未铺展均匀,已被干燥;
崩边:包衣液喷量少,包衣锅转速快而导致片心边缘附着的包衣液少造成的。
包衣产品小试、中试及放大的过程中,基本要求是保证喷液与干燥之间良好的动态平衡,得到连续、均匀的薄膜包衣产品。为了达到这一要求,需要通过有针对性的设计与实验,找到适合特定产品的、可控的工业化大生产参数。
解决以上问题的关键在于:
熟悉小试和生产的设备(小试和生产设备原理最好一致);
DOE进行处方筛选和工艺参数筛选,建立设计空间,在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向(例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响,关键工艺参数(温度,时间等)的可行性范围,超出范围下限会怎样影响制剂,超出上限会怎样影响制剂等)
举个例子,下面是《一致性评价产品质量工艺顺利交接的关键因素分析》一文提到的:
在该例子中,首先如果我们在小试时即灌装1小时以上,就能在小试发现粘冲杆问题。小试如果发现增加硬脂酸镁用量或者混合时间对溶出有显著影响,那么该解决方案就可以直接排除。延长制粒时间,改变颗粒粒度分布,减少细粉,此处小试的指导作用就会强大。制粒时间延长多久能显著减少细粉呢?看看小试结果!
小试的过程管理
对于小试阶段的总体要求为CQA筛选和确认、CPP的控制方案。小试规模一般应为生产规模的1/100,中试为对CQA和QTPP的确认。
在《如何做对过程管理》一文中,认为人机料法环仍然过于模糊。过程应分为输入、输出、培训与知识、工作标准、程序、设施与装备六个方面。下面尝试将小试过程按照此方法分解,制订可控的策略,以最大限度的减少上述中试放大的问题。
第1项输出
小试过程输出 | 下一步及关联方 | 对输出结果的要求 | 对小试的要求 |
1、小试处方工艺研究报告 2、中试放大可行性风险评估 | 1、采购部及原辅料供应商 2、采购部及设备/模具供应商 3、中试车间 4、仓库 5、质量管理部(清洁验证,如影响已上市药品) | 原辅料型号及供应商明确,采购到位 | 1、符合注册要求,对所有可能影响产品质量属性的因素进行评估,高风险项目进行了实验研究,制订了相应的控制策略。 2、筛选和确认关键质量属性控制参数及设计空间,并建立控制方案 |
设备/模具采购到位,某些设备材质的特殊要求已经明确,如防腐蚀,压片用的冲头 | |||
处方确定,工艺操作步骤明晰。3~5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行 | |||
建立最终产品,中间体和原辅料的质量标准,分析方法、清洁验证方法已成熟确定。 | |||
片型、片尺寸已确定,核对生产已有内包模具是否满足要求,如PTP包装用到的成型和热封模具 | |||
产品属性:溶出曲线、有关物质、含量、含量均匀度,满足标准 | |||
生产可行性:颗粒流动性、堆密度、粒度分布,满足生产需求 |
第2项输入
输入(材料及信息) | 供应者 | 要求 | 控制方法 | 风险点 |
研发计划书 | 项目处/领导安排 | 时间节点 | 仿制药立项管理规程 | / |
原辅料、包材 | 仓库/供应商 | 尽量采用公司已有供应商 | 查询仓库库存物料及供应商 | 原料药质量能否与原研相当,是否有注册证书,未来政策变化的影响 |
设备/模具 | 采购部 | 评估现有设备能否满足使用条件,是否需要采购。需确定片形后再采购冲模 | 根据评估结果而定 | 片型对吸收是否有影响 |
原研信息检索报告/反向工程确定QTPP | 信息处 | 报告全面,包括上市、专利信息 | 项目调研管理办法 | 上市药品信息不足,专利信息不全 |
第3项培训和知识
知识/培训 | 提供者 | 要求 | 控制方法 | 风险点 |
小试设备、仪器的使用与维护 | 设备管理员 | 掌握必要的操作技能和知识 | 上岗培训 | 无明确要求,培训流于形式 |
原辅料、包材的知识 | 上级管理者/仓库/供应商 | 熟悉常用型号对产品属性的影响 | 定期培训交流 | / |
第4项工作标准
工作标准 | 提供者 | 要求 | 控制方法 | 风险点 |
处方工艺开发DOE设计与结果分析 | 研究人员 | 找到设计空间 | 采用Minitab进行设计和结果分析 | 对软件不熟悉,实验设计不合理,DOE失败 |
第5项程序
程序 | 提供者 | 要求 | 控制方法 | 风险点 |
处方工艺开发、仪器、设备操作SOP | 研究人员 | 掌握处方工艺开发流程,熟练使用仪器和设备,明白小试设备与中试的差距,工艺参数如何放大 | 处方工艺开发需制订实验方案,审核批准后才能执行。仪器、设备操作SOP定期进行修订、更新,使具有指导意义 | 处方工艺开发方案实际执行时有变更 |
研发质量管理体系 | 管理者 | 详细规定研发要求与规范,特别是偏差、CAPA、变更的管理 | DQA检查体系运行情况,确保不符合项得到纠正 | 执行力不强,研发质量体系流于形式 |
第6项设施与装备
设施与装备 | 提供者 | 要求 | 控制方法 | 风险点 |
具有研究所需的设备和设施 | 采购部 | 设施齐全,好用 | 新员工进行上岗培训,不允许带病运行,发现问题及时停机处理 | 对设备操作不熟悉 |
计量、校验、维护和保养 | 计量人员/研究人员 | 设施设备在计量校验有效期内,维护保养完好 | 定期进行 | 期间核查做的不到位,导致部分数据不可用 |
上面过程管理的核心思想是八个字:识别输出,控制输入。先将过程的输出识别出来,再确定这些输出物和过程的要求,以此为基础,对其他五个要素(输入、培训和知识、工作标准、程序、设施与装备)进行精确管理,确保其能满足输出的要求。整个过程体现了QbD的“以始为终”的思路。以上均为个人看法,欢迎不同意见交流!
参考文献
1、从小试到放大生产的常见问题及解决办法
2、制剂工艺放大中的影响因素
3、【大力推荐】制剂处方工艺研究从小试到中试放大的关键因素考量
4、如何做对过程管理
一致性评价产品质量工艺顺利交接的关键因素分析
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