多取代杂芳烃广泛存在于药物、农用化学品和有机材料中（Figure 1）。将非活化C-H键直接区域选择性转化为新的官能团（FG）可以有效实现杂芳烃的官能团化。目前，在不借助导向基团（DG）的情况下，可以将一种FG选择性地引入杂芳烃。然而，同时区域选择性引入两种不同的FG依然充满挑战。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化（即Catellani型反应）是芳烃邻位双重官能团化的常用方法。最早，Catellani和Lautens等人以芳基卤化物为底物实现亲电试剂和亲核试剂同时与芳烃的本位和邻位偶联（Scheme 1a）。2015年，余金权和董广彬等人分别报道了邻位C-H钯化导向的芳烃直接间位官能团化（Scheme 1b）。最近，余金权课题组开发了富电子的烷氧基芳烃的间位芳基化反应。然而，通过C-H引发的Pd/NBE催化的芳烃邻位双重官能团化尚未报道。近日，芝加哥大学董广彬课题组通过Pd/NBE催化剂利用独特的催化体系实现了噻吩C4和C5位的双重C-H官能团化（Scheme 1c），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b10857）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

噻吩的C5（或C2）位是最富电子的，虽然多种直接C-H金属化方法已被开发，但由于缺乏邻位取代基促进NBE的脱除以及硫的配位能力阻碍C4位钯化和NBE脱除（Scheme 2），直接将C5位钯化与Pd/NBE催化结合仍然意义重大。作者假设：解决硫配位问题的关键在于使用弱的π-酸性配体促进其从噻吩硫上脱鳌合，而不抑制C-H钯化和Catellani过程。另外，利用更大体积的NBE有利于通过β-碳消除来促进NBE脱除。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证上述假设，作者以2-丁基噻吩（1a）为模型底物考察了邻位芳基化/本位Heck反应（Table 1）。在先前的芳基化反应中，AsPh₃优于磷化氢和亚磷酸酯配体；经过系统优化后，反应可以82%的收率得到C4,5-双官能团化产物（4a）。在没有Pd或NBE存在情况下，未得到预期产物。实验表明，C2位甲基酰胺取代的NBE（N1）最有效，其他取代的NBE均不太理想。双官能团化需要化学计量的氧化剂以再生Pd(II)催化剂。因此，BQ和AgOAc对反应至关重要，BQ可能作为氧化还原活性配体来促进Pd(0)迅速氧化为Pd(II)，而AgOAc则通过形成AgI来协助C-I键的活化。在较低浓度下，反应效率较低；加入HOAc则有利于反应。当用等摩尔的底物1a和2a时，反应可以良好的收率得到产物4a。此外，该反应还可以暴露在空气中以相对较低的反应温度（65 ℃）进行。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在确定最佳反应条件后，作者考察了噻吩底物的范围（Table 2）：C2位含各种取代基（包括烷基，富电子和缺电子的芳基取代基）的噻吩均是进行邻位双官能团化的合适底物。对于4g，C-H官能团化发生在噻吩上，而非富电子的烷氧基芳烃上。该反应可以耐受多种基团，包括甲氧基、苄基和甲硅烷基保护的伯醇和酯。含有卤素的底物如2-氯和2-溴噻吩也有反应性，其可用于进一步官能团化。C2和C3位双取代的噻吩也是有效的底物，可以通过常规方法制备全取代的产物。此外，该反应还可以耐受内式炔烃，用于制备四取代噻吩。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了芳基碘化物和烯烃的范围（Table 3）。含邻位吸电子基的芳基碘化物最有效；酯、酰胺、酮和硝基取代的芳基碘化物也可作为有效的亲电试剂。另一种非邻位吸电子基取代的芳基碘化物也能参与反应；其他芳基碘化物，特别是富电子的芳基碘化物反应效率很低。除丙烯酸甲酯外，其他Michael受体如共轭酯、酰胺和酮以及电中性的苯乙烯也是C5位官能团化的良好偶联配偶体。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该方法可以应用于含噻吩的复杂生物活性化合物的衍生化（Table 4）。维生素E、雌酮、六氢-1,4-二氮杂-L-脯氨酸加成物、氯吡格雷和Boc保护的度洛西汀的衍生物均能以中等至良好的收率得到双官能团化产物。此外，该反应条件温和，适合放大量合成（Eq. 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

除噻吩外，该方法也适用于简单的呋喃底物。当以2-丁基呋喃1t为底物时，反应可以30％的收率得到三取代产物8（Eq. 2）。另外，当反应体系中不含3a时，利用过量的HOAc可以实现直接C4位芳基化（Eq. 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该反应存在两种可能的途径：“偶联”双官能团化（path a）或分步C4/C5位官能团化（path b）。从模型反应的动力学曲线可以看出（Fig. 2），双官能团化产物（4a）在反应开始时即刻形成，并且没有C4位芳基化中间体（9a）的积聚。竞争性实验进一步表明，直接双官能团化比9a的C5位烯化更有利。上述两种结果均支持了“偶联”双官能团化途径（path a）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：董广彬课题组开发了一种通过Pd/NBE协同催化实现噻吩邻位双重官能团化的方法，该反应具有优异的吸电子基团耐受性以及优异的位点和区域选择性，其温和而稳定的反应条件使其在制备复杂的多取代噻吩和生物活性化合物的后期官能团化方面具有广阔的前景。