邻二胺骨架结构广泛存在于螯合配体、手性配体和药物分子中（Fig. 1a）。因此，邻二胺的合成是有机合成中一个重要研究领域，其中最直接的方法是胺对碳-碳双键的加成反应（Fig. 1c）。研究人员已经开发了很多方法在碳-碳双键上引入含氮原子的取代基，例如金属催化、有机硒催化、高价碘辅助催化、光催化以及电催化等。但是目前无金属催化的烯烃分子间双胺化反应还未见报道，实现不同含氮亲核试剂的区域选择性双官能化是这类反应要面临的主要挑战。另外，在药物化学研究中，三氟甲基的存在可以精确调节有机分子的物理、生物和化学性质。因此，结合这种两种结构的三氟甲基化烷基胺单元广泛存在于候选药物中（Fig. 1d）。

近日，匈牙利罗兰大学的Zoltán Novák课题组利用三氟乙烯基碘正离子作为底物，实现了碳-碳双键的邻位双胺化反应（Fig. 1f），并利用不同亲核试剂合成了三氟甲基化的邻二胺。相关成果发表在Nature Communications （DOI: 10.1038/s41467-020-19748-z）上。

（图片来源：Nature Communications）

由于高价碘鎓盐具有较强的离去能力，因此作者选择三氟乙烯基碘鎓盐1作为反应的底物。根据电性特征，仲胺会首先进攻烯基末端的碳原子，形成一个稳定的碘鎓叶立德中间体（Fig. 2b）。在转移质子后，此时的碘鎓盐中间体既能够直接与另一分子胺反应得到最终产物（Fig. 2b，Route A），也可以进行分子内亲核反应得到氮丙啶盐（Fig. 2b，Route B），后者开环得到目标产物。

首先，作者选择N-甲基-1-萘甲胺（1 equiv）作为亲核试剂，Na₂CO₃作为碱，在下25 ℃进行反应，以12%的收率得到双官能化的二胺产物。对胺、无机碱、溶剂进行筛选后，最终在conditions I下以90%的收率得到目标产物2（Fig. 2a）。为了探究该反应的机理，作者投入4当量胺进行反应，以¹⁹F-NMR监测反应，结果显示反应在15 s内就完全转化，并且只生成双胺化产物。然而，当使用1当量的胺可能会产生氮丙啶盐中间体的非对映混合物。接下来，作者通过实验证明了该中间体的存在，并将获得的中间体X（由氮杂环丙烷6生成）与4当量仲胺进行反应，成功地得到了邻位双胺化产物。另外，作者通过控制加入胺的顺序来实现邻位异双胺化，因为氮原子更倾向于进攻小位阻的二级碳C-3位进行开环反应，动力学上较为有利。不过为了避免同双胺化，形成氮丙啶盐的胺必须严格按照1.00当量加入。在此基础上，作者对反应时间、浓度、温度等进行了优化，并在conditions II下以76%的收率得到目标产物3。

（图片来源：Nature Communications）

在最优条件下，作者对均双胺化反应的底物范围进行了考察（Fig. 3）。首先，作者考察了二级芳香胺。N-甲基苯胺以76％的收率得到二胺产物（7），而N-乙基苯胺的效果则较差（8）。N-乙基苯胺的环状类似物吲哚啉和四氢喹啉，分别以93％和50%的收率得到相应的二胺（9和10）。此外，作者考察了苯胺环上取代基的电子效应和空间效应，结果显示邻位只有甲氧基取代的苯胺能实现双胺化；间位和对位取代（如Me、F、Cl、Br等）的苯胺均具有良好的耐受性，以39-78%的收率得到所需的产物（12-18）；对于吸电子基团取代的苯胺则无法实现这一转化。其次，作者考察了脂肪族仲胺，二异丁胺（20）、二苄基胺（21）、亚氨基二乙酸二甲酯（22）、对甲氧基苄基（PMB）取代的胺（23-27）以及炔丙胺衍生物（28-31）都能适用于该反应。最后，作者考察了四至七元饱和环胺，均以中等以上的收率（51-89%）得到目标产物（33-43）。

（图片来源：Nature Communications）

随后，作者以conditions II考察了邻位异双胺化的底物范围（Fig. 4）。作者首先将N-甲基-1-萘甲胺和碘鎓盐底物1反应，原位得到氮丙啶盐中间体X，然后用不同的胺与氮丙啶盐反应。结果显示脂肪族胺（44、47、48）、脂肪族环胺（45、46）、芳香胺（49、50）、杂环二胺（52）、邻苯二甲酰亚胺（53）以及各种N-杂环胺（54-64）都可以与中间体反应得到相应的产物。接着，作者选择N-甲基-1-萘甲胺作为第二步胺化试剂，考察了第一步胺化的底物范围。环丙基（65）、烯基（66）、炔基（67、68）取代的胺（65-67）、四至七元饱和环胺（69-76）都能兼容该反应，以中以上的收率（43-85%）得到目标产物。含硫的胺可以获得对应的产物（77），该产物与止咳药Profenamine的结构十分相似，证明了该反应在药物合成领域中的应用价值。

（图片来源：Nature Communications）

最后，在conditions II下，作者还尝试了其他的亲核试剂（Fig. 5），包括各种（拟）卤化物（78-83）在内的底物都能参与该反应，特别是亲核性较弱的氟负离子也能参与亲核进攻，以较好的收率（64-73%）得到1,1,1,3-四氟丙基单元（84、85）。此外，去质子化的苄醇（86）、4-溴苯酚（87）、苯甲酸钠（88）、各种硫醇（89-91）、膦（93、94）甚至碳亲核试剂（95-98）都能获得相应的产物。

（图片来源：Nature Communications）

小结：作者在没有过渡金属催化剂参与的情况下，开发了一种高效的分子间三组分二胺化策略，可以用两种不同的亲核剂选择性地将碳-碳双键进行1,2-二官能化，合成三氟烷基胺。卤化物、氧、硫、磷和碳亲核剂也可以参与该反应合成β-取代三氟丙基胺。这一反应提供了一种通用的合成策略，可以从胺和其他简单的亲核试剂出发，在三氟丙基主链上建立多样性的骨架结构。