最近，加拿大麦吉尔大学Bruce A. Arndtsen课题组报道了钯催化的多组分反应合成吲哚嗪类化合物。该反应基于羰基化过程生成吡啶衍生的1,3-偶极化合物，其随后自发与炔发生环加成反应实现吲哚嗪类化合物的合成。相关成果发表在Chem. Sci. 2021, DOI: 10.1039/D0SC03977B上（Figure 1c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

因为亚胺具有弱的亲核性以及与酰基钯中间体之间的弱的反应性，利用羰基化反应形成1,3-偶极化合物1具有很大的挑战，所以很少应用在羰基化反应中。作者首先对羰基化反应实现1,3-偶极化合物1a的合成过程进行优化。经过一系列条件筛选，得到的最优条件为：Pd₂(dba)₃（2.5 mol%）作为催化剂，Xantphos（5.0 mol%）作为配体，在Bu₄NCl和NEtiPr₂的存在下，以苯为溶剂，底物在80 ℃下反应，以接近当量的收率得到1,3-偶极化合物1a（Table 1）。此外，生成的1,3-偶极化合物1a可以与贫电子炔（DMAD）发生环加成发生以76%的产率一锅生成吲哚嗪类化合物2a（Figure 2）。

（图片来源：Chem. Sci.）

（图片来源：Chem. Sci.）

在确立了最优条件后，作者尝试探索此反应体系是否可以实现其它吲哚嗪类化合物的合成。实验表明，一系列C-芳基取代的亚胺可以兼容此反应体系，以较高的产率得到吲哚嗪产物。值得注意的是，含有杂芳环（呋喃、噻吩）以及烷基的亚胺也可以实现此类环化，得到相应的环加成产物（2j, 2k, 2i）（Table 2）。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者随后对溴吡啶和炔的底物范围进行探索（Table 3）。不论是端炔还是内炔都可以兼容此体系。当使用不对称的炔作为反应物的时候，通常带有大取代基的碳与1号位相连。此外，一系列取代的二溴吡啶都可以实现此类转化，得到相应的吲哚嗪类化合物2。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者反应机理进行初步探索（Figure 3）。当不加入氯源的时候，产物1a的产率大幅下降，并大量回收起始原料（Figure 3a）。当使用其它氯源（如Bu₄NOTf）代替Bu₄NCl的时候，产率降低至18%，这些现象证实外加氯源可以改变反应效率。不同对位取代的亚胺竞争反应证明富电子的亚胺优先反应得到产物，从而支持其在反应中起到亲核试剂的作用（Figure 3b）。此外，CO的压力也会影响此反应，当仅在1 atm CO存在下，产物的产率相对于在3 atm CO压力下会低一些，这与CO作为配体可以优先发生还原消除和稳定Pd(0)物种的特性相符合（Figure 3c）。基于上述控制实验，作者提出了可能的反应机理（Figure 3d）：首先2-溴吡啶与零价钯发生氧化加成以及CO的插入得到酰基钯中间体4；在外加氯源的存在下，通过配体交换以及还原消除得到酰氯类化合物（Path A）；然而反应在不存在外加氯源的时候也可以进行，说明亚胺也可以与其它的亲电中间体反应，但是反应效率可能会低一些，比如酰基钯络合物4（Path B），或者酰溴类物质。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

加拿大麦吉尔大学Bruce A. Arndtsen课题组报道了钯催化的多组分反应，该反应利用2-溴吡啶、CO、亚胺和炔实现多种吲哚嗪类化合物的合成。在此反应中，CO并没有结合在最终产物中，而是用于构建高能量的1,3-偶极化合物，其随后与亚胺和炔串联得到产物。从合成的角度来看，此反应为吲哚嗪类化合物的合成提供了新的方法，也为其它杂环化合物的合成提供了新的思路。