论文DOI：10.1021/jacs.1c00622 西湖大学石航研究员课题组使用镍催化剂，在无需氧化还原剂的条件下，实现了N-磺酰基胺的α位不对称烯基化反应。该反应具有高度原子经济性、广谱的底物适用范围和高对映选择性。此外，产物手性烯丙胺经过简单的官能团转化，可被转化为氨基醇、氨基酸酯等结构多样的衍生物。手性α-支链胺广泛存在于功能材料、药物分子以及手性催化剂中。而过渡金属催化的α-C(sp3)-H键官能团是合成复杂胺的有效方法。采用前过度金属催化（Ti、Ta、Nb）虽然可以实现该类转化，但反应底物、偶联试剂受限以及官能团兼容性较差。而使用后过渡金属催化剂（Pd、Ir、Ru）虽然扩展了偶联试剂类型，但通常需要导向基的辅助。鉴于此，发展原子经济性高、底物适用范围广、对映选择性高的手性α-支链胺合成方法极具挑战性。
为了解决上述难题，基于镍的氧化环金属化活性，我们设计以镍作为催化剂，将氧化环金属化与氢转移相结合。底物胺既提供负氢又是亚胺前体，三者由镍介导的β-氢消除所连接。
首先，我们选取苄胺与二苯乙炔为模板底物，对反应进行初步的探索。通过对保护基的考察，我们发现只有磺酰基保护的苄胺才能发生烯基化反应（表2a），其中均三甲基苯磺酰基（Mts）效果最好。而对配体的筛选发现，双齿配体均不能发生反应，NHC配体效果较差；单齿配体中PCy3和PPhCy2均能以近乎当量的收率得到目标产物（表2b）。在最优条件下，我们首先对该反应体系中胺类底物进行了考察（表2c）。结果表明，该反应体系对苄胺类底物普适性广，苯环上取代基位置和电性对反应性影响不大，各种类型的苄胺衍生物均表现出优异的收率，对氰基、胺基、三氟甲基、氯、噻吩以及呋喃等均能很好的兼容。同时，我们也对烷基胺类型的底物进行了考察，发现大量的烷基胺都可以被转化为目标产物（在镍催化的还原偶联中，烷基亚胺通常反应活性低；烷基亚胺制备/纯化困难、且不稳定）。值得注意的是，一些活泼官能团，比如双键和三元环，也能得以保留。随后，我们以Mts保护的苄胺1a对炔烃底物进行了考察（表2c）。结果表明，对于二芳基乙炔来说，芳环上取代基位置和电性对反应活性影响很小，邻、间、对位不同电性取代基均能给出非常优异的收率，对于不对称的芳基乙炔，产率依然非常高（3bw），但是反应的区域选择性不好。对称和不对称的烷基炔烃均显示出非常高的反应活性，其中非对称的烷基炔烃区域选择性中等（3bz-3cc）。虽然该反应不适合末端炔烃，但是对于硅基取代的炔烃能够很好的兼容（3cj-3dh）。随后，我们研究了不对称催化策略在该反应中的应用。最初通过配体手性筛选，我们常见的手性双齿配体均不能使发生反应，而含有手性碳中心的单齿膦配体只能得到很低的er值。我们考虑如果手性中心能够更加靠近金属Ni，就有可能更好地控制反应的立体选择性；令人兴奋的是，上海有机所汤文军课题组发展的手性单膦配体，能够提供很好的收率和对映选择。随后，我们对反应的底物进行了扩展：该配体在各类底物的反应中均表现出良好的立体选择性（最高98.5:1.5 er）。值得注意的是，手性烯丙胺产物经过简单的转化，可获得多种包含手性胺片段信息的衍生物（β-氨基醇、氨基酸酯等）。此外，磺酰基Mts也能高产率的转化为Boc保护基，产物的对映选择性能够较好地保持（表3）。首先，当量催化剂实验标明N-磺酰基胺被顺利的转化为亚胺，在有炔烃存在的条件下也检测到相应的烯烃生成；并且通过核磁观察到Ni-H物种的信号。结合已知文献关于Ni(0)对氮氢键进行氧化加成的报道，我们推测底物胺通过氧化加成/β-H消除过程转化为亚胺。其次，对催化反应中原料产物随时间的变化进行监测，发现N-磺酰基胺逐渐转为产物直至消失，并且在该过程中二者总和始终趋近于100%，没有发现亚胺富集现象。最后，同位素标记实验：当以α-氘代磺酰基胺为底物时，检测到产物中烯基位点93%氘代率，在回收的原料中没有检测到氘损失；当以N-D磺酰基胺作为底物时，产物并未被氘代。基于上述结果，我们推测烯基氢来源于底物胺α位置，推测的催化循环如表4d所示。本文实现了镍催化的N-磺酰基胺不对称α-烯基化反应。该反应直接实现了磺酰基胺与炔烃之间的氢迁移偶联反应，构建了一系列手性烯丙胺类衍生物。产物经过后续的官能团转化，可被转化为氨基醇、氨基酸酯以及用于多肽修饰。本文对机理也进行了详细的研究。后续将对胺与其他偶联试剂的不对称反应进行探究，以实现胺α位多样性官能团化反应。
（镍催化亚胺与不饱和键的偶联反应，可参看国内周其林、叶萌春、舒伟，国外Jamison、Ogoshi等课题组的工作。叶萌春课题组于近期在ChemRxiv预印刊上也报道了镍催化的消旋α-烯基化反应。）石航研究员及课题组：北京大学获得有机化学博士学位，此后分别在美国哈佛大学及Scripps研究所从事博士后研究，目前在西湖大学理学院任特聘研究员。课题组主要从事过渡金属催化的新颖方法学开发及反应机理研究，方向包括：芳香化合物η6-配位活化、胺类化合物的α位官能团化。
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