Angew:二级芳胺的sp3 C-H官能团化反应

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在有机合成中,芳胺是一类重要的合成砌块,在药物及农用化学品中广泛存在。在合成化学中,芳胺在极性反应及自由基反应中的研究也得到了广泛的关注。事实上,由于氮原子的电子特性及芳环稳定电子的作用,芳胺作为一种电子供体在氧化还原反应中得到了较为广泛的应用。然而,氮原子的取代基在芳胺的单电子转移过程中具有很大的影响。例如,在N,N-二甲基苯胺中,α-苯胺基烷基自由基中间体B在光催化剂作用下很容易生成。然而,由N-甲基苯胺生成α-苯胺基烷基自由基却没有报道。研究人员发现在众多的光催化反应中,反应在脱去甲基后,并不会再次脱去剩余的甲基或烷基。从更广泛的意义上来说,直接由2得到3难以实现(Scheme 1A)。这不仅在光催化领域颇具挑战,在其他催化领域(如过渡金属催化)也是一个具有挑战性的转化。

 

12具有相似的氧化还原性质,2不能再次发生脱烷基化反应主要是由于电子回传效应(BET)。事实上,Dinnocenzo和Mariano课题组的研究表明,C的脱质子过程很慢,这就使得反应通过电子回传重新产生了2C的脱质子速率可以通过在芳香环中引入吸电基团来提高,但这又使得刚开始的单电子转移过程更加困难。因此,电子转移与脱质子过程的相互作用抑制了二级N-烷基苯胺的sp3 C-H官能团化反应的发展。迄今为止,获得自由基D的方法只能依赖于特殊底物,如N-苯基甘氨酸2a、α-硅基衍生物2b。最近,英国曼彻斯特大学的Daniele Leonori课题组采用加入三级胺的方式平衡了电子转移过程与脱质子过程,实现了α-苯胺基烷基自由基的高效生成,进一步促进了二级N-烷基苯胺的sp3 C-H官能团化反应的发展。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202100051)。

 


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


这项研究起源于作者的一个偶然发现,作者在循环伏安实验时发现,在2中加入三乙胺或哌啶可以降低2的氧化电势(Scheme 2A)。作者猜测这是由于2与加入的胺类化合物之间产生了氢键作用,增加了氮原子的电子密度。据此,作者提出了反应的机理设计:首先二级胺在光催化剂作用下被氧化为自由基DD作为一种亲核性自由基,可以与Co催化剂结合,并产生脱氢过程,生成亚胺44经水解可以得到最终产物3(Scheme 2B)。

 

为了验证这个设想,作者采用2作为模板底物进行条件优化,通过对光敏剂等反应条件的优化,作者确定了反应的最优条件为:Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6为光催化剂、Co(dmgH)(dmgH2)Cl2为Co催化剂、乙腈为溶剂,底物在蓝光照射下反应,最终可以93%的收率得到脱甲基化产物。值得一提的是,作者在反应中检测到了甲醛及H2的生成,这从侧面也验证了之前的设想。



(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

确定最优反应条件后,作者对反应的底物范围进行了扩展(Scheme 2C)。其中,底物的电性及位阻对于反应没有明显的影响。除了N-甲基苯胺类底物,作者进一步将反应的底物范围扩展到了N-烷基苯胺,烷基取代基包括苄基、一级及二级烷基。此外,这个催化体系对于一些复杂底物,如primaquine等也有着很好的效果。


探索了N-脱烷基化反应之后,作者随后将α-苯胺基烷基自由基应用于[3+2]反应,构建了一系列多取代的吡咯烷酮化合物(Scheme 3)。此外,这类自由基还可以用于:1)Giese烷基化反应;2)自由基阴离子的芳基化反应;3)1,2-二胺的合成,这显示了这类化学的强大之处。

 


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

小结:Daniele Leonori课题组利用光催化体系实现了二级N-烷基苯胺向α-苯胺基烷基自由基的转化,并展示了这个自由基在C-C键构建中的广泛应用,为二级胺的sp3 C-H的官能团反应提供了新的思路。


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