Melchiorre课题组Angew:非金属催化下烯醛与自由基的对映选择性共轭加成反应

  • A+

碳中心自由基与缺电子烯烃的共轭加成是形成C-C键的经典策略。由于自由基的高反应活性,发展催化的立体控制过程反应非常复杂。Porter和 Sibi的开创性工作展示了手性路易斯酸催化下,自由基与各种α,β-不饱和羰基底物在对映选择性加成反应中的潜力(Figure 1a, path i)。手性路易斯酸与可见光活化光催化剂的结合进一步促进了该反应的发展,不仅能够生成稳定的自由基前体,同时还能避免使用锡和BEt3试剂(Figure 1a, path ii)。但是这些路易斯酸催化的方法需要底物预先引入特定的反应位点,。

 

为了克服反应底物所带来的限制,最近,西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)的Paolo Melchiorre课题组报道了在手性胺催化剂与可见光催化下实现了芳香族烯醛1与底物2的对映选择性共轭加成反应(Figure 1b)。这种方法的主要局限性是需要在烯醛β位置上有一个芳香取代基。近日,该课题组报道了同样在光催化条件下,非金属催化下烯烃与自由基的对映选择性共轭加成反应,实现脂肪族和芳香族烯醛β官能化。该成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202014876)上。

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

最初,作者选择了巴豆醛1a和α-硅烷胺2a作为底物进行条件筛选。以4a作为有机光催化剂,,使用胺催化剂来促进不对称亚胺离子的介导过程。使用二芳基脯氨酸硅醚A催化时,产物3a的收率和立体控制较差;而使用咪唑啉酮催化剂B可获得更好的结果。这两种催化剂在该反应下的效果均弱于作者先前设计的催化剂二氟化二芳基脯氨酸硅醚C。其他光催化剂(4b-c)不能有效促进该反应。控制实验表明,光催化剂和光对反应必不可少。

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


然后,作者采用优化条件评估了该反应的合成潜力(Figure 2)。烯醛的β位置上的一系列脂肪族取代基都能适用于该反应,相应的目标产物均有很好立体选择性(3a-e)。含末端烯烃、醚的底物也能顺利生成相应产物(3f3g)。(E)-3-环丙基丙烯醛反应生成β-烷基化产物(3h),环丙基保持不变。α-硅烷基胺自由基前体2可以在不影响反应效率的情况下进行改性自由基共轭加成(3i-3k)。

 

芳香族烯醛同样适用于方案(Figure 2b,3l-s)。无论其电子和空间性质以及在苯环上的位置如何,烯醛芳基部分含不同取代基的底物都具有良好的耐受性。接着,作者评估了其他硅烷基自由基前体是否适用于该反应(Figure 2c),该方案能够在产物3中立体选择性地引入N-杂环片段(3t3u)。当芳环上具有吸电子或者给电子取代基的苄基硅烷,也能适用于该反应(3v-3z)。α-硅烷基硫醚和醚类化合物也适用于该自由基加成反应(3aa3ab)。

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

下一步,作者尝试用其他激活产生自由基前体的辅助基团来替代三甲基硅烷(Figure 3)。作者使用三氟硼酸盐5a可在辛烯醛的β位置引入环戊基(Figure 3a,6a)。带有异丙基、杀虫剂西维因的衍生物结构和3,4-二氢喹诺酮的二氢吡啶可与肉桂醛进行立体选择性的官能化(Figure 3b, 6b-d)。烷基硅酸盐5e也可立体选择性地在芳香族和脂肪族烯醛中引入环己基(6e6f)。作者还使用环丙醇5g作为自由基前体(Figure 3d),经单电子转移氧化开环后,生成的不稳定伯自由基可有效地被高立体控制截获,得到产物6g6h。最后,链烯酸5i通过单电子转移氧化介导的反马氏内酯化反应产生季自由基,最终生成产物6i

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

随后,作者提出了该反应的可能机理(Figure 4)。蓝光照射下有机光催化剂4a进入激发态4a*,它可以通过单电子转移氧化激活底物2,生成自由基IIII被催化剂C与烯醛 1缩合时生成的基态亲电亚胺离子I立体选择性截获。自由基共轭加成产生不稳定的α-亚胺基阳离子IV被还原态的光催化剂所还原,生成烯胺VV经水解后,形成β-官能化产物3,同时得到氨基催化剂C和光催化剂4a,完成催化循环。作者所做的一系列机理实验与此机理相一致。

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

根据该反应的机理会形成烯胺中间体V。因此,作者试图利用这种手性中间体V的亲核性质来设计一个由亚胺离子所引发的串联反应(Figure 5a)。首先,作者使用带有亲电酮官能团修饰的自由基前体7,完成了一个手性烯胺催化的分子内羟醛缩合反应。这一串联反应一步制备了生物相关的哌啶(8a-8c)。另外,Michael受体9在瞬时烯胺V作用下实现了一个分子间的串联反应(Figure 5b)。这一步反应以高对映选择性和良好的反对映选择性得到了2,3-二取代产物10

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

小结:作者发展了一个在手性胺和光催化芳香族烯醛的对映选择性共轭加成反应。该反应结合了两个自由基成键过程,一步反应将未活化的α,β-不饱和烯醛转化为手性加合物。该反应体系具有很好的灵活性和高效性,除自由基外,还能促进亲核试剂的高立体选择性共轭加成。



weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0