Nature子刊!!!实用的立体选择性电催化烯烃的1,2-二胺化​反应

  • A+

实用的立体选择性电催化烯烃的1,2-二胺化反应









      1,2-二胺序列广泛存在于天然产物、药物化合物以及用于不对称合成的催化剂。同时引入两个胺基横跨烯烃给料是一种具有吸引力,但又具有挑战性的方法对于1,2-二胺的合成,主要是由于二胺产物对过渡金属催化剂的抑制作用。同时控制反应的难点在于非对映选择性和区域选择性。本篇文章中,作者报道了一个可扩展的电催化1,2-二胺化反应,可用于转变稳定、容易得到芳基烯烃和磺胺转化为具有优良性能的1,2-二胺。单取代磺胺反应具有区域选择性在两个胺基上有不同取代基的1,2-二胺。在电极与催化剂之间发生有机氧化还原反应,不仅避免了任何的过渡金属催化剂与氧化试剂的使用,还确保了多种电子与立体多样的底物反应兼容性。




1

胺基横跨碳碳双键成环,之后脱去亚砜基团,成胺类化合物(氨基)


氨基与胺基的区别




2

a:是作者提出的机理图,该工艺将阳极(阳极夺取三芳胺的电子)氧化与阴极质子(反应脱去的氢离子得到阴极的电子)还原相结合通过氢气的生成推动反应正向进行,实现获取烯烃1,2-二胺化产物,通过单电子转移(SET)烯烃的电催化活化氧化会产生烯烃自由基阳离子II*,被磺胺III捕获,之后给予IV自由基。进一步的单电子转移(SET)氧化和非对映选择性环化,提供二胺化产物(VI),阴极减产质子产生氢气b:三芳胺1和烯烃2、3的氧化电位(Ep/2),c:循环伏安法(SCE),判断是否发生氧化还原反应。研究表明,三芳胺1可以催化芳基烯烃2、3的氧化(三芳胺1半电位大于2、3,同时在c图也佐证发生氧化还原反应)。 下图为小编进一步解读机理存在                                  



3

偏离标准条件,当使用EletraSyn2.0进行反应时,产率最多,当三芳胺做催化剂时,产率最低。                                     




4

分别探究了合成中底物不同的影响(烯烃与磺胺的不同)                                        




5

 发生了E到Z构型的转变,在磺胺与烯烃环化过程中就已经确定了Z构型,之后去亚砜基团,形成二胺化合物(氨基)。                                                       

小编认为应多加一组实验,当烯烃为Z构型时,与磺胺反应。产物是否发生 ZE翻转                                                                                           


 科普有机电化学

     有机电化学是有机合成与电催化相结合的一门交叉学科,有机电化学借助借助电极表面的电子得失直接或间接发生氧化还原反应,该合成方法的优越性在于可避免有毒、有害的氧化还原试剂的使用。                                                          

在这里小编介绍一位从事有机电合成的科学家,Phils.Baran

小编有幸在X-MOL上阅读到他本人在《JACS》《Nature》《Science》上发表的文章      

1、《JACS》

1

           C-H键发生电化学氧化的挑战

      一般非活化的亚甲基和次甲基的C-H键,其氧化还原电位为(>3.0V),而分子中的其他官能团与溶剂分子会优先于C-H键的氧化。在以往解决的办法采用加入强氧化剂(如甲基三氟甲基双环氧乙烷,TFDO),或金属物种促进反应,但前者制备困难,后者催化负载量高,原子经济性差。因此,面临着巨大的挑战。

     氧化还原反应的媒介是阳极氧化物种(得到电子),进而通过高效的电子转移促使底物的氧化(如开篇报道的反应中,使用三芳胺实现电子的高效转移),当选用富电子的媒介分子时,阳极氧化可以在较低电位发生反应。因而实现化学选择性氧化非活性的C-H键。阴极则发生还原反应,失去电子与H+还原产生氢气(开篇报道的反应)。

2

      作者利用香紫苏内酯(sclareolide)的左侧六元环C2、C3为的C-H键的氧化为模板反应,进行优化反应条件,通过对氧化还原的媒介、添加剂、以及电极进行筛选。在实验数据的对比之中,作者发现选用奎宁环(A,quinuclidine)作为氧化还原的媒介(富含电子)。而且,在分批加入其反应的效果更好;Et4N*ClO4和Me4N*BF4作为添加剂效果相当,但在安全性与成本考虑下,后者为优选。六氟异丙醇(HFIP)的加入具有关键的影响,而其他的添加剂作为Bronsted酸反应效果均不理想。网状玻碳材料(RVC)作为阳极参加反应,效果最佳。当作者尝试将阴极镍换为其他材料(如Cu、Al),结果不是很明显。

3


       通过循环伏安曲线sweep,当加入奎宁环(媒介)和六氟异丙醇时,曲线电势的极大值变化得较明显,则发生氧化还原效果更好。

4


      作者通过X-射线单晶衍射对化合物14进行结构的确定

5

       50g的香紫苏内酯以中等产率氧化得到酮羰基化合物2;之后便是内酯开环进一步官能化得到化合物22;进一步在镍的催化作用下,发生交叉偶联反应得到23;最后发生氧化,脱去保护基(-CH3),得到产物25。同时进行了机理解读。

交叉偶联反应:诺贝尔化学奖   2010年10月6日,瑞典皇家科学院宣布将2010年诺贝尔化学奖授予美国科学家RichardF.Heck,日本科学家Ei-ichiNegishiAkiraSuzuki。这三名科学家是因为在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究而获奖。它为化学家提供了一款精致的工具来合成复杂的有机分子。这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域。



2、《Nature》 Scalable and sustainable electrochemical allylic C-H oxidation


1

a,烯丙基的C-H键发生氧化

2

这个反应制得了天然产物诺卡酮(nootkatone),具有葡萄柚的独特味道

3


                          机理解读

4

      他们所使用的电极为玻碳电极,氧化试剂为叔丁基过氧化氢,而不采用氧气,其目的是使用氧气容易发生火灾。碱液和溶剂为吡啶丙酮。电化学介质为四氯-N-羟基邻苯二甲酰亚胺,其制备可以从廉价且无毒的四氯邻苯二甲酸酐获得,反应所需的电流仅由一个恒电位以进行调控,由一台笔记本电脑就可以控制反应。电源你可能想不到,是车用电池就可以实现反应的驱动。                                               

5

3、《Nature》

1

      一般常见的不对称醚的合成方法主要是Williamson合成法,但反应在仲烷基卤化物或叔烷基卤化物中表现结果较差,往往导致消除反应的副产物没有完全反应。

      而Phils.Baran近期发现了一种新的合成受阻醚的简单方法,采用电化学氧化从羧酸中释放高能碳正离子。这些则是在低电位下,产生的反应活性的碳正离子中间体,在非酸性条件下捕获醇供体,形成一系列位阻醚。受阻醚具有很高的应用及价值,在药物化学中的醚键可用于阻止一些需要抑制的代谢过程。这些代谢会加快药物的降解。

      另一种醚的合成,Kolbe二聚化,其变体反应为Hofer-Moest反应,在弱碱性条件下羧酸电解氧化产生可被亲核试剂捕获碳正离子。反应的优点是在非酸性条件下直接由羧酸产生高活性的碳正离子。但所有的Hofer-Moest反应都需要溶剂醇作为亲核试剂,这对于复杂的醚合成几乎不可行。此外,醇还充当电子吸收器平衡电化学过程,产生氢气。

2

3

4



4、Phils.Baran对电化学基础的解读

1

       有机电化学合成按反应物与电极之间电子交换过程的不同,可分为直接电合成和间接电合成。直接电合成是电极直接给予反应物电子或者从反应物上获得电子以生成自由基中间体,该中间体再进行均相反应得到不同的产物或者中间体。而间接电合成则是利用氧化/还原价的金属离子来氧化或者还原有机化合物,生成的还原态或者氧化态金属离子,再在电极表面上失去或者得到电子而恢复原态,如此循环使反应进行。只不过直接电合成容易导致电极钝化或污染,使反应过程中电流密度急剧下降,不利于工业应用,本文中主要提到的是间接电合成反应。另外,根据提供电流的方式不同可以分为恒电压法和恒电流法。当在一个电极上形成的物质会在另一个电极上反应时可以使用带有隔膜的电解池,从而实现选择性地合成化合物。从机理上来说,反应中包含电子转移时即可利用电化学合成来实现。但是,在实际操作时还会受到很多因素的影响,比如电极电位、电流、溶剂、电解液和电极材料等,因此,设计一种新型的电化学合成反应对于经验丰富的有机化学家也是一种挑战。


2


    

       在设计电化学有机反应之前,首先要考虑电极电势和相关转化的氧化还原机制(图3)。电极电势描述了氧化/还原条件的强度,例如了解反应物上官能团氧化还原反应(如胺的氧化、酮的还原)所需的电极电势是设计反应的关键。通常情况下,基于底物的特点来确定合成过程是通过电氧化、电还原或者成对电化学合成方法进行。通过对电化学合成醚(图4)、电催化C(sp3)-H键的氧化与氟化(图5)以及电催化的底物胺化(图6)等反应的总结,作者对电化学反应的设计和优化进行了说明。在电化学合成反应中,通常利用循环伏安法(CV)来确定反应物的氧化还原电位,由此确定合适的电催化剂。在反应中电催化剂需要具有良好的稳定性,与电极之间的电子转移速度快且不可逆。另外,对于电合成反应机理的研究更为重要,常用的方法有循环伏安法、质谱、电子顺磁共振和原位红外等,由此可以优化反应条件,比如电极材料、电解质的种类、溶剂的成分等。以电极材料为例,铂电极倾向于单电子氧化底物形成自由基,而石墨则能促进底物失去第二个电子以生成碳正离子,这两种电极反应活性的差异可能是由于电极表面电流密度不同,从而导致自由基的浓度不同。合成条件中很小的变化都会对反应产物有很大的影响,作者多次基于反应机理改进电合成的条件以扩大反应底物的应用范围。另外,作者也多次提到化学直觉在设计和优化反应中的重要性,直觉是一种直接的、不经严密的逻辑推理的思维。有时候可以帮助人们跨越复杂的推理过程,直接得出最终的结论。当然,这也是在对反应机理熟悉的基础上实现的。

      1834年,法拉第首次发现了有机电化学合成反应——Kolbe电解反应(Ann. Phys., 1834, 109, 301−331),实现了自由基脱羧过程。然而,在某些情况下,阳极表面形成的自由基可以被进一步氧化为碳正离子,从而抑制了Kolbe电解反应。Hofer−Moest (H-M) 反应则通过使用醇类溶剂捕获碳正离子生成醚来避免被氧化(Ann. Chem., 1902, 323, 284−323)。然而,由于醇类溶剂量的限制,H-M反应并未得到广泛的应用。图4A显示在先前的H-M反应条件下,仅得到痕量的产物1(< 1%),同时伴有多种副产物。对反应条件进行优化,发现吡啶类化合物可力丁由于难氧化且空间位阻较大,可以将产物1的收率提高到5-10%。另外,DCM可以抑制碳正离子中间体的消除,这可能是由于醇的亲核性增强,从而提高反应收率。同时加入分子筛也能提高反应的收率。


3

     

       早在1975年,就报道过C-H键的直接阳极氧化——Shono氧化反应(J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 4264−4268),但是该反应仅限于简单的底物或者含有较弱C-H键(α-杂原子)的底物。然而,由于无法大规模地实现烯丙基的C-H键氧化,化学家们尝试使用电催化来实现C-H键氧化(图5A)。Masui及其研究团队最初使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)作为电催化剂,通过电化学实现烯丙基的C-H键氧化(Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 4209−4211),其中阳极氧化产生的N-氧自由基通过氢原子转移(HAT)将烯丙基C-H键断裂,随后被空气捕获形成烯酮。对反应条件进行优化,发现NHPI的四氯衍生物(TCNHPI)能够显著提高收率,这是由于与NHPI相比,TCNHPI 的N-氧自由基更缺电子。随后,将反应底物扩展到未活化的C-H键氧化,在此条件下,奎宁环无法实现亚甲基的C-H键氧化。对反应条件进行优化,结果显示电解质是至关重要的,这可能是由于Li与奎宁环的配位作用增强了反应活性。此外,酸(HFIP)作为添加剂也是至关重要的。类似地,电催化也可以实现C(sp3)-H键的氟化

4

       

        2017年,Baran课题组报道了电化学驱动的Ni催化的芳基胺化反应(Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 13088−13093),实现了芳基卤化物、芳基三氟甲磺酸酯与胺、醇、酰胺的偶联(图6)。当反应中同时需要氧化和还原电催化剂时,成对电解非常适合,因为氧化和还原过程可分别在阳极和阴极进行。但是,第一种条件仅限于缺电子的芳基卤化物以及伯、仲烷基胺,杂芳基卤化物则不能兼容该反应。为了解决这一问题,作者对反应机理进行了研究。循环伏安法(CV)显示Ni(0)和Ni(I)都可以通过阴极还原Ni(II)前体生成,同时还可以观察到Ni(I)对芳基溴化物进行氧化加成的过程。此外,紫外可见光谱表明Ni(II)前体在溶液中以多种物质的混合物形式存在。总体而言,这些探究促进了第二种条件的形成,使得底物范围更广泛,氨基酸、杂芳基卤化物、核苷类似物、DNA、天然产物和寡肽都能够兼容该反应,同时也可用于Teleocidins B1−B4的全合成中

5

       


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0