ACS:最短路线完成Pladienolide衍生物的全合成

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Pladienolides A(1)和B(2)是2004年首次从链霉菌中分离出来的结构复杂的天然产物(Figure 1)。研究表明2可以通过靶向RNA结合蛋白SF3B1有效调节剪接体活性。最近有研究表明化合物2为SARS-CoV-2的有效病毒复制抑制剂。此外,半合成的pladienolide衍生物H3B-8800(3)已作为血液系统恶性肿瘤的首创新药进入临床试验中。


虽然此类化合物具有较好的临床前景和治疗潜力,但目前报道的合成步骤较为冗长,并且需要利用保护基或者手性辅助剂。近日,美国贝勒医学院Derek Rhoades、Bert W. O’Malley和Jin Wang团队简洁高效地完成了化合物1-3的全合成通过利用不饱和大环内酯前体A的位点和立体选择性反应,该简单的合成策略由起始原料4-10经7或8个步骤(LLS)即可构建出pladienolide衍生物1-3(Figure 1),这有望指导以后的药物化学开发。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.1c01135)。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.



聚酮12的全合成路线始于大环乙烯基碘化物2526的制备(Scheme 1A)。首先,在Ir催化剂11的存在下,醛6与乙酸3-丁烯-2-基酯7经Krische丁烯基化反应生成醇12J. Am. Chem. Soc. 2009131, 2514−2520)。在克级规模下,该反应收率好且非对映和对映选择性优异。为获得它的偶联试剂,烯丙基溴8与乙酰乙酸叔丁酯9反应,以84%的收率得到(Z)-碘代烯烃13。醇1213经Mizoroki-Heck偶联构建了目标(E,Z)-二烯的构建,并以88%的收率得到异构体β-酮酸酯1415(7:3)。为引发大环内酯化反应,作者将β-酮酸酯1415加热至回流,原位衍生的酰基烯酮经分子内捕获羟基得到刚性β-酮内酯16(收率70%)和17(收率65%)。接下来,作者研究了化合物16中C3酮的立体选择性还原,以获得所需的仲醇。经过对多种还原剂的筛选,作者确定了三乙基硼氢化钾为最佳试剂,在克级规模下以91%的收率形成了单一非对映体的醇18(Scheme 1A,Table 3)。类似地,大环酮17以88%的收率还原为单一非对映异构体的醇19。在标准的Sharpless条件下,用AD-mix-β处理18,反应以77%的收率得到三醇20,且具有完全的区域选择性和良好的非对映选择性(dr=10:1)。20的绝对构型由X单晶衍射结果确定。其随后经硅-碘交换得到碘化乙烯25。最后,烯丙醇25经区域选择性乙酰化得到大环内酯26。至此,作者从合成砌块6-9经七步最长线性步骤(LLS)构建了目标1-3的关键中间体26

 

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

接着,作者致力于制备硼酸乙烯基酯35(Scheme 1B)。在Grubbs二代催化剂(27)的催化下,末端烯烃45经烯烃复分解反应生成二羟基烯烃28。二醇28经环氧化反应立体选择性地形成环氧二醇30,收率为76%。30经PIDA和TEMPO处理,化学选择性地氧化为相应的醛31。预活化的Ohira-Bestmann试剂32与醛31经Seyferth-Gilbert增碳反应以85%的收率得到炔烃33,且无需保护羟基。在N-杂环卡宾配体34与铜盐协同催化下,炔33经硼酰化反应得到乙烯硼酸酯35352526先经Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2催化的Suzuki偶联,然后用金属螯合物吡咯烷二硫代氨基甲酸铵36处理,分别以76%和87%的收率得到pladienolides A(1)和B(2)(七步和八步LLS,1的总收率为14.0%,2的总收率为14.4%)。

 

最后,作者将该合成策略应用于临床候选药物H3B-8800(3)的对映选择性全合成(Scheme 2)。在Yun的不对称共轭还原反应条件下,(E)-α,β-不饱和腈10以优异的收率和对映选择性生成丁腈38Angew. Chem. Int. Ed. 200645, 2785−2787)。38经HCl的甲醇溶液处理,水解得到酯39。随后用LiAlH4还原39得到相应的醇40。在2-硝基苯基硒氰酸酯41n-Bu3P的存在下,醇40以51%的收率得到硒化物42。其经氧氮丙啶43氧化,以82%的收率得到烯丙基吡啶44。同时,用n-Bu2SnO对三醇25进行区域选择性酰化,原位生成的锡缩醛用氨甲酰氯盐45和Et3N处理得到氨基甲酸酯46。片段4446经直接Mizoroki-Heck偶联得到H3B-8800(3),收率为96%,(E,E):(Z,E)=5:1。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总结:作者报道了12最简短的全合成路线,以及首次实现了3的全合成。该合成策略利用催化剂和底物控制实现了立体选择性转化,如大环二烯的选择性二羟基化。此外,整个路线中没有利用任何保护基,这使得该策略更加直接灵活。


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