对映-贝壳衫烷类二萜是二萜中种类最多、分子结构和生物活性最为多样化的一类天然产物之一，这类分子的全合成研究引起了国内外合成化学家的广泛关注。北京大学雷晓光教授课题组基于Rh催化的[3+2+1]环加成反应和钯促进的5-endo环烯基化反应完成了四环骨架的简便合成，实现了ent-1α-hydroxykauran-12-one、12-oxo-9,11-dehydrokaurene和12α-hydroxy-9,11-dehydrokaurene的全合成。该工作合成路线短，效率高，从商业化的起始原料经四步即可构建四环骨架，该成果发表在近期的的JACS上，题目为“Protecting-group-freesyntheses of ent-kaurane diterpenoids: [3+2+1]cycloaddition/cycloalkenylation approach”。

逆合成分析及反应设计

北京大学雷晓光教授课题组一直致力于贝壳衫烷类二萜这一家族天然产物的全合成工作，先后完成了(±)-jungermannenones B、(±)-jungermannenones C、(+) -jungermatrobrunin A 、(+)-ent-kauradienone等的全合成。贝壳杉烷型二萜具有一个二环[3.2.1]辛烯骨架，这类化合物的母核合成大多需要多步反应，合成难度较大。雷晓光教授课题组设计了一种构建四环骨架的简便方法，从商业化原料9出发经Michael加成得到8，化合物8经Rh催化的[3+2+1]环加成反应得到6/6/6三环体系，随后经历Pd参与的分子内环烯基化反应构建二环[3.2.1]辛烯骨架。

该Rh催化的[3+2+1]环加成是北京大学余志祥教授课题组于2010年报道的一个成环反应，该反应可以用于双环环己酮或环己烯酮的合成，并基于该反应完成了Agarofuran的全合成。这类化合物因其骨架的独特性可以作为多类天然产物分子全合成的前体，余志祥教授等人发展的[3+2+1]环加成反应在天然产物全合成中显示了巨大的威力，已被用于Gracilamine、Clovan-2,9-dione、Galanthamine和Lycoramine等天然产物的全合成当中。

全合成关键步骤

构建四环骨架的关键反应有两个：[3+2+1]环加成反应和随后钯促进的环烯基化反应，分别构建6/6/6三环体系和二环[3.2.1]辛烯骨架。

首先对Rh催化的[3+2+1]环加成反应进行探索，以商业化的试剂9为起始原料经Machael加成和炔基化经两步反应即可以较高收率制备模板底物8a。通过对催化剂用量、溶剂、反应温度和CO气体压力等条件进行筛选，能以52%的收率和较好的dr值得到目标产物。

在优化好[3+2+1]反应条件后，成功制备了三环化合物7a，并对其后续环烯基化构建二环[3.2.1]辛烯骨架进行了探索。思路是将环己烯酮骨架上的羰基转化为烯醇硅醚，随后在Pd参与下发生分子环烯基化反应，但存在Saegusa氧化和Diels-Alder环加成等副反应。通过对催化剂种类和用量、硅基类型、溶剂和温度等条件进行筛选，最终能以79%的收率得到环烯基化产物。

通过[3+2+1]环加成反应和随后钯促进的环烯基化反应能两步构建四环骨架，极大提高分子的复杂程度。除模板底物外，[3+2+1]环加成反应和随后钯促进的环烯基化反应底物范围较广，这意味着能用于很多复杂天然产物分子的合成当中。

后续转化

在完成关键步骤后，从商业化起始原料经四步即可得到核心骨架化合物14a，经后续转化成功完成了ent-1α-hydroxykauran-12-one（10步）和12-oxo-9,11-

dehydrokaurene(8步)的全合成，并且对12α-hydroxy-9,11-dehydrokaurene进行了结构纠正和全合成。

总结：北京大学雷晓光教授课题组基于Rh催化的[3+2+1]环加成反应和Pd促进的分子内环烯基化反应成功构建了6/6/6三环骨架和二环[3.2.1]辛烯骨架，并将其用于贝壳衫烷类二萜类天然产物的全合成当中，完成了ent-1α-hydroxykauran-12-one和12-oxo-9,11-dehydrokaurene全合成，并对12α-hydroxy-9,11-dehydrokaurene的结构进行了纠正。

注：贝壳杉烷型二萜这类四环二萜分子因其结构的多样性以及具有抗菌、抗肿瘤、抗疟、抗病毒等多种重要生物活性，受到了合成化学家的广泛关注。国内多个课题组完成了这类天然产物的全合成工作，如杨震课题组对(±)-maoecrystalV 的合成、洪然课题组对(±)-cafestol的合成、马大为课题组对(+) -lungshengenin D的合成、丁寒锋课题组对pharicinsA-C 和7-O-acetylpharicinC 的不对称全合成、罗佗平课题组对maoecrystalP 的全合成、李志成课题组对(± ) -eriocalyxin B，(± ) -neolaxiflorin L 和(±) -xerophilusin I 的全合成、翟宏斌课题组对(±) -sculpomeatin N 的全合成、梁广鑫课题组对(± ) -trichorabdal A 和(± ) -maoecrystal Z 的全合成、李超课题组对(+ ) -londirabdiol，(－)-longirabdolactone 和(－)-effusin 的全合成。详情可参考[3]、[4]两篇综述。

参考文献：

1. J. Am. Chem. Soc.,10.1021/jacs.9b13722

2. Org. Lett. 2010, 12, 2528-2531

3. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 2447-2464

4. Progress in Chemistry. 2019, 31, 1460-1471