手性吗啉酮是有机合成中的重要组成部分，也是药物化学中的药效团。然而，用于构建这种N，O-杂环的催化对映选择性方法仍然很少。本文报道了以芳基/烷基乙二醛和2-(芳氨基)乙二醇为原料，手性磷酸催化的C3取代吗啉酮的对映选择性合成。该反应通过多米诺[4+2]杂环化进行，随后产生的环状化合物发生1,2-芳基/烷基转移α-亚胺半缩醛。它在形式上代表了一个前所未有的不对称氮杂苯二甲酸酯重排反应。一个简洁的合成L-742694，神经激肽-1受体拮抗剂，具有这种反应的记录。

C-官能化吗啉/吗啉酮是天然产物(例如龟甲素)和药物(例如阿普瑞坦特(EMEND)和L-742694)中发现的关键结构基序，两者都是神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂(方案1a)。它们也是重要的结构单元和有用的手性助剂。基于手性池的方法已被广泛应用于这一重要的手性N，O-杂环家族，但它在很大程度上依赖于手性构建块的可用性。手性C-取代吗啉的催化对映选择性合成仍然非常罕见，据我们所知，关于从两种非手性线性化合物中从头构建手性吗啉的报道仅有两篇：Hayashi等人报道了通过Pd催化的双烯丙基取代反应(方案1b)合成2-乙烯基吗啉(61%ee)，而Bode及其同事应用SnAP方法获得2，3-二取代吗啉(60%ee)(方案1c)。

芳基乙二醛与邻氨基醇反应生成2-酰氧基唑烷是众所周知的。人们还观察到，这些恶唑烷在长时间储存或酸性条件下异构化为吗啉酮。默克集团利用后一个反应合成了3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮，这是合成丙肾上腺素的关键组成部分，最近被Walczak集团推广用于以手性邻氨基醇为反应物的C-取代吗啉酮的非对映选择性合成(方案2a)。从机理上讲，oxospiro[2.5]辛-5,7-二烯-4-亚乙基有人提出A可能是重排的中间产物。重要的是，默克集团和沃尔扎克集团都发现，观察到的非对映选择性是在热力学控制下，因为这两种非对映异构体在反应条件下达到平衡[在HOAc或甲苯中回流，TFA(10 mol%)，MgSO₄，75°C]。

受这些文献先例的启发，我们想发展一种催化对映选择性合成3-取代吗啉-2-酮1的方法。方案2b概述了基本原则。在合适的手性Br存在下ø在酸性条件下，2和3反应生成亚胺离子B，亚胺离子B环化生成恶唑烷4。然而，这一步骤是可逆的，在适当的条件下，化合物4可以作为B分子内半缩醛化形成的六元半缩醛C的储层。后者不可逆的1,2-芳基/烷基迁移将平衡拉向热力学上更稳定的产物1的形成。无论是对映体富集的半缩醛C的形成，还是C的动态动力学拆分，都可以使该过程具有对映体选择性。在这个工作假设中，我们假设半缩醛C是一个比替代的芳烃离子a更可行的合成吗啉酮的中间体。总的来说，这种转化可以被认为是一种催化的对映选择性氮杂苯二甲酸酯重排，通过原位激活二酮的迁移和接收sp²碳来实现。我们在此报告这一努力的实现。据我们所知，这是从两个线性前体催化不对称合成杂环的第一个例子，具有关键的1,2-烷基/芳基迁移步骤。

一般而言，1,2-重排反应涉及使用至少一个sp³碳的底物，例如1,2-二醇、环氧化物、，α-酮类，α-氨基醛，和α-亚氨基酚。因此，苯甲酸(酯)重排在这个意义上是独特的，因为它涉及1，2-二酮。尽管其合成意义重大，但关于对映选择性苯二甲酸酯重排的报道只有一篇。我们开始了我们的研究，使用水合苯乙二醛(2a)和2-(苯氨基)乙烷-1-醇(3a)作为优化条件的试验底物(表1)。以手性磷酸(CPA)(S)-5a(0.1当量)为催化剂，通过改变温度(未显示结果)、溶剂和分子筛(M.S.)的大小(条目1-7)以及在叔丁基甲醚(TBME)中在5Å ，80岁°发现C是最佳的(条目5)。在这些结果的基础上，CPA的结构得到了微调(条目8-13)，(S)-5f在对映选择性方面是最好的催化剂(90%ee；条目12)。有趣的是，N-三氟磷酰胺(S)-5g，它是一种更强的Brønsted酸无效，只能提供微量的产品(条目13)。使用过量的氨基醇3a(2a/3a=1:1.1)可降低产品的ee(条目14)，而当使用过量的2a时，影响最小(条目15)。最后，在条目12中描述的条件下观察到的低产率主要是由于存在大量恶唑烷4a。通过延长反应时间，我们能够分离出80%产率的化合物1a和88%ee(条目16)。即使在延长反应时间后，也只观察到1a的ee轻微腐蚀。

最佳条件为[2a/3a=1.1:1，(S)-5f(10mol%)，TBME(c0.125m)，80°C] 接下来检查反应范围。值得注意的是，当以2-(邻甲苯胺基)乙烷-1-醇(3b，Ar=2-MeC6H4)为反应伙伴时，大多数反应在16h内完成。如表2所示，在苯环的不同位置(对位、间位或邻位)带有不同电子性质的取代基(Ph、F、Br、CF3或1,3-二氧杂环戊烯)的芳基乙二醛被转化为相应的3-取代吗啉-2-酮(1a–i)，产率从高到高，具有较高的对映选择性。杂环化合物，如3-噻吩基(1j)和N-对甲苯基-3-吲哚基(1k)，与反应条件相容。导致1k的反应在完全消耗恶唑烷4k(4h)之前被猝灭，因为延长反应时间导致产物显著外消旋。2-环己基-2-氧代乙醛转化为3-烷基取代吗啉-2-酮1l，但ee降低(76%)。苯环上带有吸电子(4-F，4-Cl)或给电子(2-甲氧基和2,4-二甲氧基)基团的其他N-芳胺基乙醇耐受性良好(1m–w)。另一方面，2a与2-(苄基氨基)乙烷-1-醇的反应得到了相应的低ee吗啉酮，这很可能是由于氨基的高碱度，使其能够猝灭Brø通过单晶X射线衍射分析，确定了1k和1m的绝对构型为(S)，并对其他两种构型进行了相应的归属。

为了深入了解反应机理，进行了一系列实验。2a与3b在(S)-5f存在下反应1h得到75%产率的外消旋1,3-恶唑烷4b和20%产率的1b以及92%ee(方案3a)。重新提交(±)-4b与标准反应条件相比，1b的产率为87%，ee含量为92%，说明恶唑烷4b确实是手性吗啉酮1b的储层。另一方面，治疗(±)-1b在标准反应条件下反应24小时，得到外消旋形式的回收1b(方案3b)。因此，富对映体1b的形成不是通过非立体选择性重排来实现的(±)-1b接着CPA催化其烯醇形式的对映选择性质子化。另一方面，将对映体富集的吗啉酮1o(90%ee)暴露于反应条件下逐渐导致其对映体纯度的降低。20天后，1o仅用13%ee回收，这加强了3-芳基吗啉酮的烯醇化确实可以发生并且其质子化是非立体选择性的假设。

当手性氨基醇(S)-6作为2a的反应伙伴时，吗啉酮1x以6:1dr的78%产率分离(方案3c)。另一方面，(R)-6与2a在标准条件下反应得到1y，产率为84%，dr为20:1(方案3d)。在其它条件相同的情况下，三氟乙酸(TFA)催化的后一反应得到1y，产率为55%，dr为6:1dr。这些结果表明，不对称诱导的意义依赖于催化剂，在匹配的情况下可以获得良好的非对映选择性。

在导致吗啉酮1的2与3的反应中，除了1,2-芳基/烷基转移之外的所有基本步骤都是可逆的(参见方案2b)。基于立体化学结果，我们假设亚胺离子B优先采用构象B-1，其中磷酸盐与亚胺氮形成离子对，与羟基形成氢键，从而为下一步创造手性环境(方案4)。分子内缩醛化可以得到两个非对映异构体C-1和C-2。随后的1,2-芳基/烷基从C-1转移将直接得到观察到的产物(S)-1。另一方面，从C-2迁移同样需要一个船状的过渡态，以便最大限度地增加进入的芳基/烷基和发展中的氮孤对之间的轨道重叠。因此，它在动力学上是不受欢迎的。由于缩醛的形成是可逆的，根据Curtin-Hammett原理，即使最初的缩醛化不是高度立体选择性的，C-1的快速重排最终也会推动(S)-1与高ee的形成。

为了说明本方法的合成潜力，进行了生物活性吗啉衍生物L-742694(7)的合成(方案5a)。CPA(S)-5f(10 mol%)催化的2a与3t(0.5 mmol)的克级反应以72%产率提供了对映体富集的3-苯基取代吗啉-2-酮1t，ee为85%。用L-选择基还原1t，然后将所得半缩醛的羟基与新制备的3进行烷基化，5-二(三氟甲基)苄基三氟甲基磺酸酯(8)以78%的产率和11:1的dr得到顺式-9。使用硝酸铈铵(CAN)作为单一电子转移试剂，N-芳基的氧化去除顺利进行，以77%的产率得到10。在碱性条件下，10与5-(氯甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(11)的N-烷基化反应得到7，产率为91%。对7的外消旋体进行了X射线衍射分析，证实了7的相对立体化学性质。最后，通过用CAN对化合物1u进行N-脱保护(方案5b)，以81%的产率获得(S)-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮(12)，这是合成止吐药阿普瑞坦的关键构建块。我们注意到12是通过手性辅助方法(六步)、相应外消旋体的拆分或结晶驱动的非对映体的动态拆分来合成的。

综上所述，本文开发了一种前所未有的催化对映选择性氮杂苯甲酸酯重排反应。该反应由芳基乙二醛和2-(芳氨基)乙烷-1-醇之间的[4+2]杂环化引发，随后产生1,2-芳基/烷基位移α-亚胺半缩醛。这一催化多米诺过程通过形成三个化学键同时生成一个手性中心和一个N，O-杂环来提供C3取代的吗啉酮。到目前为止，催化对映选择性1,2-重排的研究主要集中在易发生1,2-位移的线性前驱体上，而本文提出的通过双分子反应原位生成易发生1,2-迁移的活性中间体的策略是独特的。我们相信这种杂环化/1,2-重排方法将为手性杂环的催化对映选择性合成开辟一条新的途径。

Catalytic Enantioselective Synthesis of Morpholinones Enabled by Aza-Benzilic Ester Rearrangement

Yu-Ping He, Hua Wu, Qian Wang, and Jieping Zhu*

DOI: 10.1021/jacs.1c03915