摘要：本文报道了钯催化的环化反应。该方法采用芳基卤化物和环烯前体作为反应物，以生成稠杂环产物。通过取消两个新键和一个sp³中心的形成进行。此外，该方法的非对映体和对映体选择性变体都得到了验证，后者最终实现了复杂六环产物的快速对映体选择性合成。利用过渡金属催化作用来截获环丙二烯的研究表明，该过程不同于经典的环丙二烯亲核或环加成过程。因此，这项研究有望推动过渡金属催化和过渡金属中间化学反应的发展，用于合成复杂的支架材料。

自20世纪初以来，以苯炔(1，图1A)为例的瞬时应变环中间体激发了化学界的兴趣。尽管苯并炔作为反应性中间体的提议在20世纪初引起了重大争议，但是罗伯茨和维蒂希在20世纪50年代的开创性实验证实了它的存在，尽管环张力很高。事实上，这种环应变引起了独特的和合成上有用的反应性，这反过来又促进了杂环芳基的发展，如2和3，以及更高饱和的苯炔类似物，如环己炔(4)。这些原位生成的中间体在现代合成方法中日益突出，在杂环化合物、催化配体、天然产物、农用化学品和有机材料的构建中得到应用。

尽管应变环炔烃已受到合成界的高度关注，但一类相关的快速中间体应变环烯(例如1,2-环己二烯(5))的反应相对较没有进展。这是值得注意的，因为环烯和炔烃都是在同一时间发现的，具有相似的张力促进反应性。此外，环烯类化合物有利于合成富含sp³的立体化学复合物，因而具有越来越重要的应用价值。然而，到目前为止，只有三种主要的分子间反应类型被报道用于这些中间体(图1B)，最常被研究的是亲核反应(例如，7+KOt-Bu→6) 和环加成反应(例如，7+8→9)。 已经有超过50项详细研究报道了这种反应，包括Guitián、West、Okano、Mori、Schreiber和我们实验室的最新研究。还有一个很少研究的互补的例子，该方法利用过渡金属催化与环丙二烯反应(例如，7+10→11)。然而，由于催化生成的中间体和原位生成的稍纵即逝的环丙二烯(二者均以低浓度存在)是反应的必要中间产物，这种策略带来了固有的动力学挑战。

以前用过渡金属催化法截获应变环丙二烯分子间的努力是有限的，文献中只知道两个例子。第一个是单一实例，其中原位生成的环烯在Pd催化的[2+2+2]反应中被截取以生成四氢萘产物的混合物，正如 Guitián和同事在2009年所证明的那样。我们的实验室开发了一种镍催化的环烯与苯并三嗪酮的环化反应，包括一种不对称变体。这些研究表明，过渡金属催化与环烯的结合为中间体化学提供了一条令人兴奋的新途径。

为了开发一种新的金属催化拦截应变环丙二烯的模块化方法，我们设计了方案1中描述的转化。我们设想含有芳基碘化物和侧链原核亲核蛋白(XH)的双功能环化反应物12先与过渡金属催化剂反应，生成氧化加成中间体15。同时，三氟硅烷13将通过氟介导的脱溶作用转化为应变环烯7。然后，环丙二烯7将迁移插入15的Ar–M键，最终产生η³-配位复合物16。亲核反应物的环化反应将在催化剂再生的情况下传递三环14。在此，我们证明了这种方法的成功实施，环化原位生成的环烯使用钯催化。通过改变环丙二烯前体和芳基卤化物底物以合成有用的产率获得稠合多环产物的阵列。立体选择性的例子也被证明。这些结果强调了过渡金属催化与应变环丙二烯化学结合的价值，并将有助于这一新兴领域未来的反应发展。

为了验证我们提出的反应设计，我们使用基于氟的条件研究了邻碘苯胺衍生物17与三氟硅烷18的反应(表1)。我们先前确定的上述镍催化的苯并三嗪酮与环烯的反应条件被认为是发现反应的合适起点。不幸的是，在Ni(cod)₂/dppf催化剂系统中，即使在升高的温度下，也没有观察到所需的产物(条目1和条目2)。鉴于钯在学术和工业上的广泛应用，以及它在杂环化反应中的良好能力，我们转向钯催化。我们满意地观察到，使用钯催化剂能够实现所需的反应性，从而得到四氢咔唑19a，尽管产率仅为8%(条目3)。由于在这些条件下观察到未反应的氟硅酸18，我们增加了CsF的当量。这导致了产率的显著提高，如条目4所示。在评估其他配体(详细信息见支持信息(SI))后，我们发现使用体积庞大的单膦DavePhos最有效，产生19a的产率为71%(条目5)。进一步的优化导致使用DMF作为溶剂，Bu₄NOTf作为添加剂，以及稍微过量的三氟硅酸18。采用这些条件在80℃下1小时后以接近定量的产率提供19a(条目6)。

为了评估该反应的普遍性，我们测试了一系列邻碘苯胺衍生物20和三氟硅烷13(图2)。尽管我们的条件如表1条目6所示通常是有用的，但根据经验观察进行了一些修改以获得最佳产量。研究了三种不同的N-取代基，即对甲苯磺酰基(Ts)、叔丁氧基羰基(Boc)和乙酰基(Ac)，Ts的产率最高(19a的90%)。环化伙伴的电子和空间扰动也可以容忍，四氢咔唑22-30的形成证明了这一点。值得注意的是，环化反应表现出良好的官能团相容性，导致产物含有腈或酯(26和27)，以及芳基溴化物、氯化物或氟化物(28-30)。鉴于杂环化合物在药物化学中的重要性，我们还评估了该反应与杂环化伙伴和杂环烯的相容性。令人满意的是，碘吡啶环化的合作伙伴进行了预期的反应，以提供产品31在良好的产量。相应的溴吡啶底物也可用于31，尽管产率略有下降(78%)。最后，我们改变了三氟硅酸钠13，以进一步调节产品结构。通过已知途径容易获得的13的氧杂和氮杂衍生物分别用于提供杂环32和33。这突出了杂环烯在更复杂杂环产物模块化组装方法中的价值。同样，用7元环丙二烯前体取代6元环丙二烯前体可以直接进入34中的6–5–7环系统。

我们还质疑，除了碘代苯胺衍生物之外，其他原核亲和力是否可以用于钯催化的应变环烯反应(图3)。关于氧亲核剂，我们发现在我们的标准反应条件下，苯甲醇35和苯甲酸37分别成功地传递了36和38。以Xantphos为配体，采用改进的条件，我们发现酰胺39是一种合适的N-原核亲和力，以71%的产率传递40。最后，我们用双酯41测试了一个C基原核嗜核细胞的生存能力。利用我们的标准反应条件，我们得到了四氢芴42，它带有一个新形成的季碳。这些例子强调，应变环烯和钯催化的结合为合成结构多样的多环产品提供了一个快速的入口，包括6–6–6和6–5–6环系统，其中含有醚、内酯、酰胺或全碳框架。

方法学的非对映体和对映体选择性变体的可行性如图4所示。在这两种情况下，利用杂环底物评估方法学的优势和局限性，同时提供多环支架。关于非对映选择性环化，应该注意的是，在环加成的背景下，已经报道了应变环丙二烯的非对映选择性反应，但是没有涉及过渡金属催化的先前实例。鉴于我们成功地使用了苯甲醇(即35，图3)，我们制备了叔苯甲醇43。该底物可从市售isatin前体快速获得，在标准环化条件下用1,2-环己二烯前体18处理。以四环素44为主要产物，其d.r.=5.6:1，从而提供了环烯的金属催化反应中底物引导立体控制的第一个实例。

为了探索对映选择性变体的可行性，我们测试了碘吡啶45与三氟硅酸硅46的反应(图4)。通过对手性配体的评价，确定了Pd₂(dba)₃/Mandyphos为最佳催化体系。此外，以CH₂Cl₂为溶剂，在低温(3^oC)下制备了三环化合物(−)-47(90%ee)。由于原位生成的应变环中间体(即芳烯、环己烯、环丙烯等)的催化不对称反应很少，我们希望这一结果能促进这一领域的进一步研究。

最后，由于手中有独特的多杂环产物(−)-47，我们质疑环化产物中的苯乙烯基烯烃是否可以作为进行一步反应。(−)-47在有CsF存在的情况下，通过高度非对映选择性的[2+2]环加成作用于氧酰基丙二烯前体48以提供(+)-49。在环丙二烯[2+2]反应中新引入的(+)-49中的烯烃，然后经过非对映选择性环氧化得到(+)-50。这个短序列利用不对称钯催化的氮杂环烯环化，最终生成一个富含对映体的六环化合物(即，(+)-50)，含有五个不同的稠杂环、一个高度取代的环丁烷和六个相邻的立体中心，其中一个是四元的。

总之，我们已经开发了钯催化的环化原位生成应变环烯。该方法采用芳基卤化物和环烯前体作为反应物，最终形成两个新的键并生成一系列稠杂环产物。此外，通过44和(−)-47的合成(见图4)，我们展示了这种方法的立体选择性变体。催化不对称环化和由此产生的快速进入六环(+)-50突出了具有张力的中间体和钯催化结合提供的一些机会。由于这一策略不同于使用亲核试剂或环加成反应捕获环丙二烯的更常见的经典的模式，我们希望这项研究将刺激未来发展的反应，战略性地结合过渡金属催化和过渡金属中间化学合成复杂的支架。

Palladium-Catalyzed Annulations of Strained Cyclic Allenes

Andrew V. Kelleghan, Dominick C. Witkowski, Matthew S. McVeigh, and Neil K. Garg*(加利福尼亚大学化学与生物化学系)

DOI：10.1021/jacs.1c04896