仲胺是药物、天然产物和其他生物活性小分子中普遍存在的结构单元，烷基伯胺和烯烃之间的氢胺化反应是构建仲胺的一类重要方法，此外，近年来报道了烯烃与烷基伯胺偶联的各种催化方法，但在范围和选择性方面的重大限制尚未得到解决。虽然氨基烯烃的分子内环化反应很常见，但容纳未活化烯烃的分子间变体仍然很少见，Marks和Hultzsch报道了一些开创性的例子。区域选择性的模块化控制带来了另一个挑战，当使用未活化的烯烃时，这些方法只能获得马氏加成产物（图1A）。尽管近年来氢胺化催化的技术水平有了显著的进步，但是还没有关于未活化烯烃与烷基伯胺的分子间反马氏氢胺化的通用方案的报道。

为了应对这一挑战，基于课题组前期在氢胺化反应的研究兴趣 (Science, 2017, 355, 727−730)，普林斯顿大学化学系的Robert R. Knowles教授课题组发展了一种光催化未活化烯烃与烷基伯胺的反马氏氢胺化反应，相关成果发表在JACS上。

这项工作的基础是在优化上述仲胺氢胺化反应过程中进行的观察（图2）。在使用光催化剂A的优化条件下，2-甲基-1-己烯与哌啶的氢胺化以92%的产率得到所需的叔胺产物，而与二乙胺的类似反应被证明效率较低（65%的产率）。然而，当使用更高氧化性的光催化剂[Ir（dF（CF3）ppy）2（4,4′-d（CF3）-bpy）]PF6（B）（E1/2（*IrIII/II）=1.27 V vs Fc+/Fc in MeCN）29研究相同的反应伙伴时，观察到只有18%转化为哌啶产物，而与二乙胺的反应仅提供未反应的起始材料。后者的结果令人惊讶，因为这两种胺都很容易被B的激发态氧化成相应的电弧，而且这两种电弧都是动力学上有能力的氢胺化伙伴。事实上，Lusztyk及其同事先前的工作证明，C−N b o N d形成步骤是快速的，哌啶自由基阳离子与2-甲基-1-丁烯发生加成反应，二级速率常数为1.8×108M−1s−1in MeCN在室温下，而二乙基氨基自由基阳离子与相同的烯烃反应大约慢一个数量级（k=2.6×107M−1s−1）。作者假设，这些不同的结果可能是由于生产性烯烃添加和从还原的铱酸盐到电弧的反向电子转移（BET）之间的动力学竞争造成的，再生胺起始材料和铱光催化剂。在这一提议中，作者推测哌啶的烯烃加成速率可能与反电子转移在动力学上竞争，从而形成可观察到的产物。然而，二乙基氨基自由基阳离子的烯烃添加速率较慢，将允许BET占主导地位，有效地阻止了C−N b o N d的生成。从更广泛的角度考虑这些想法，作者推断该框架可能有助于开发一种与伯烷基胺互补的烯烃氢胺化方法，该方法将选择性地提供仲胺产品。首先，催化剂B的激发态还原电位表明，它应该有能力将伯胺氧化为相应的电弧。28其次，我们预计由此产生的伯胺衍生电弧将明显比次电弧更具活性，使C-N键的形成超过BET，从而产生高效的氢胺化反应。然而，一旦形成，从二乙胺的研究中推断出，新生的无环仲胺产物对进一步的反应应该是惰性的。

为了验证这一假设，作者选择亚甲基环戊烷与环己胺（1）的氢胺化反应作为模型反应进行研究。将烯烃和胺与30 mol% 2,4,6-三异丙基苯硫醇（TRIP-thiol）作为氢原子转移（HAT）催化剂和2 mol%o f B在PhMe溶液（0.05 M）中在蓝光照射下结合在一起，在24小时后以8%产率提供仲胺2，并且没有观察到过量的烷基化2a（表1，条目1）。使用乙酸乙酯作为溶剂可提高反应活性，提供2/34%的产率（条目2）。进一步的溶剂评估显示二恶烷是该方案的最佳培养基，以84%的产率得到所需的仲胺，仅观察到2%的2a（条目3）。我们还发现，在更浓的反应条件下，在烯烃含量较低的情况下，可以获得类似的产物产率（条目4），尽管这些条件并不适用于所有受检底物。虽然1·HCl不是反应中的活性底物（条目5），但加入1当量的LiOH可恢复反应性（条目6）。在反应中直接使用胺盐酸盐的能力具有实际意义，因为它们相对于游离胺具有更高的稳定性和易处理性，特别是对于挥发性低分子量底物。对照反应表明，不存在TRIP硫醇、光催化剂B或光会导致完全丧失氢胺化活性（条目7-9）。

在确定最佳反应条件之后，作者接下来探讨了这个过程的底物范围（表2）。许多烯烃类可以成功胺化，包括对称（2−4）和不对称1,1二取代烯烃（5−8）。环烯醇醚也是有效的底物，尽管它们产生的反马氏产物与马氏产物的比例为3:1（9）。作者假设这种不需要的异构体可能是竞争性Brønsted酸催化的结果，因为初级ARC中间体的pKaO较低（pKa≈5 i n M e C n）。1,2-二取代环烯烃的28,32胺化得到10和11，产率适中。反式-4-辛烯和顺式-4-辛烯与环己胺的加氢胺化反应分别得到了68%和56%的产率。末端烯烃，相对较少亲核性，被证明是一个特别具有挑战性的底物类，3,3-二甲基-1-丁烯提供13，43%的产率。硅基烯醇醚是很好的底物，经过酸性、脱溶性处理后可得到有用的1，2-氨基醇产品（14，15）。酯和酰胺在反应中也可以耐受，分别提供16和17，产率适中。值得注意的是，没有观察到17的分子内酰胺化，17,33,34表明在这些反应条件下，酰胺N-H键没有通过质子耦合电子转移过程被激活。类似地，三取代烯烃氧化成烯烃自由基阳离子可能有利于环化而不是分子间氢胺化，进一步支持关键胺基阳离子的中介作用。关于限制，苯乙烯被认为是一个相对较差的基板在这个协议。

在对烯烃范围的研究之后，作者把注意力转向胺组分的范围。环辛胺和环庚胺的收率分别为18和19。4,4-二氟环己-1-胺的HCl盐在添加等量LiOH的情况下提供20%的产率。在α-位置带有二级和三级分支的胺可以以良好到中等的产率进行烷基化（21−24）。考虑到24的异丙基可以容易地用三氟乙酸脱保护，35本方案代表了一种方便和补充的方法，用于安装通过氢胺化合成伯胺的氨替代物。美金刚·盐酸，用于治疗阿尔茨海默病相关的痴呆症，以67%的产率（25）被清洁地烷基化。在α位不含取代基的线性伯胺也是适宜的底物（26−30），丁胺的产率为31，为43%。从亚甲基环戊烷切换到硅基烯醇醚提供了57%产率的氨基醇32。

伯胺的单烷基化是一个长期的合成挑战，很少有方法能够选择性地生成仲胺。5,36−41在表2中描述的所有反应中，通过对粗反应混合物的1H NMR分析，未观察到叔胺副产物。为了更精确地定量过烷基化程度，分别合成了19和26的叔胺副产物。单烷基化与双烷基化产物分别为59:1（19）和34:1（26）。此外，没有观察到除9以外的马氏加成产物，突出了该方法的选择性。

总之，Robert R. Knowles教授课题组发展了一种光催化未活化烯烃与烷基伯胺的反马氏氢胺化反应，该方法具有优异的选择性，对未活化的烯烃与烷基伯胺的氢胺化进行了补充，该方法将为仲胺的构建提供新的机会，并作为这一领域今后工作的基础。